Dichlooracetaat (DCA) voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie
Een open-label fase I-onderzoek in twee centra om dichlooracetaat (DCA) bij geavanceerde pulmonale arteriële hypertensie te evalueren.
Hypothese: De kleine molecule en metabolische modulator dichlooracetaat (DCA) is veilig en wordt verdragen als potentiële therapie bij patiënten met matige of ernstige pulmonale arteriële hypertensie (PAH).
Dit is een fase I-onderzoek in twee centra bij proefpersonen met PAH-functionele klasse III-IV van de WHO, van wie de symptomen klinisch stabiel waren op hun voorgeschreven medische behandeling (waaronder endotheline en/of fosfodiësterase type 5-remmers) gedurende 8 weken voorafgaand aan inschrijving. Dergelijke patiënten krijgen ofwel DCA 3,0 mg/kg tweemaal daags (groep I), 6,25 mg/kg tweemaal daags (groep II) of 12,5 mg/kg tweemaal daags (groep III) als aanvullende behandeling gedurende 16 weken. Het ontwerp is open-label waarbij de proefpersonen fungeren als hun eigen controles.
Het primaire eindpunt is de veiligheid en verdraagbaarheid van DCA. Secundaire eindpunten zijn onder meer: a) functionele capaciteit inclusief een verandering in de 6 minuten lopen vanaf baseline, b) verandering in pulmonale vasculaire weerstand (gemeten door rechterhartkatheterisatie), c) rechterventrikelvolumes en -massa (gemeten door MRI), d) NT-proBNP-spiegels veranderden ten opzichte van baseline, e) verandering in FDG-glucoseopname in de long en rechterventrikel (gemeten met PET) en f) verandering in indicatoren voor kwaliteit van leven.
Er wordt verwacht dat op elke locatie 15 evalueerbare patiënten zullen worden opgenomen.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De vasculaire remodellering in PAH is een staat van apoptose-resistentie. Net als bij kanker is aangetoond dat een omschakeling van het anti-apoptotische glycolytische metabolisme naar het pro-apoptotische oxidatieve fosforylatiemetabolisme in verschillende diermodellen regressie van vasculaire remodellering en PAH veroorzaakt. Dit is bereikt met de kleinmoleculaire DCA, een remmer van het mitochondriale enzym pyruvaat dehydrogenase kinase.
DCA wordt al meer dan 30 jaar bij mensen gebruikt, voornamelijk bij de behandeling van erfelijke mitochondriale aandoeningen en wordt momenteel ook geëvalueerd als een mogelijke therapie bij kanker.
Dit is een first-in-humans, fase I, studie in twee centra (Universiteit van Alberta en Imperial College) bij proefpersonen met vergevorderde PAH, van wie de symptomen klinisch stabiel waren op hun voorgeschreven medische behandeling gedurende 8 weken voorafgaand aan inschrijving. Deze behandelingen omvatten standaard (bijv. diuretica, warfarine) of specifieke PAH-therapieën (bijv. endotheline of fosfodiësterase type 5-remmers). Op basis van het bekende metabolisme van de betrokken geneesmiddelen wordt geen farmacokinetische interactie verwacht. In overeenstemming met de meeste veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken is het ontwerp open-label, waarbij de proefpersonen als hun eigen controles fungeren.
Patiënten met PAH die de afgelopen 2 maanden stabiel zijn gebleven op hun huidige therapie, krijgen ofwel DCA 3,0 mg/kg tweemaal daags (groep I), 6,25 mg/kg tweemaal daags (groep II) of 12,5 mg/kg tweemaal daags (groep III). als aanvullende behandeling gedurende 16 weken. Na het basisbezoek worden de patiënten de eerste maand elke week gevolgd, en daarna in week 6, 8, 10, 12 en 16. In week 1, 3, 6 en 10 wordt de status van de patiënten telefonisch beoordeeld.
Bij alle andere bezoeken: medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek zullen worden uitgevoerd. Met uitzondering van week 2 (tenzij klinisch geïndiceerd), wordt dit gecombineerd met routinematige hematologie en biochemie en een beoordeling van de functionele capaciteit (6 minuten looptest). Serumlactaat- en NT-pro-BNP-spiegels zullen worden gemeten en er zal een PDH-activiteitstest worden uitgevoerd. Urine zal worden verkregen voor DCA-metabolietonderzoeken.
Bij aanvang en 16 weken: een hartkatheterisatie om verandering in pulmonale hemodynamica te beoordelen; een routine cardiale MR (RV massa/volumes, MR angiografie); FDG-PET om te onderzoeken op een effect op de regionale long- of RV-glucoseopname.
Als het goed wordt verdragen, gaan de proefpersonen door met hun medicatie en komen ze terug voor vervolgbeoordelingen in week 20, 24 en 28. Bij elk vervolgbezoek wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd en wordt de functionele capaciteit beoordeeld (6 minuten looptest). Bij het bezoek van week 28 zal ook een routinematige cardiale MR worden uitgevoerd. Inschrijving gaat door totdat 30 evalueerbare onderwerpen (15 op elke site) zijn opgenomen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
- University of Alberta Hospital
-
-
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Imperial College
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder
- Bereid en in staat om het geïnformeerde toestemmingsformulier in te vullen.
Gedocumenteerde diagnose van PAH:
- idiopathisch, geassocieerd met anorexigens of familiaal;
- gemiddelde pulmonale arteriële druk >25 mm Hg, pulmonale capillaire wigdruk =/< 15 mm Hg en pulmonale vasculaire weerstand >240 dyne/sec/cm5 (gemeten met katheter).
- Gedurende ten minste 2 maanden stabiele doses ontvangen van een of meer medicijnen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van PAH (endothelinereceptorantagonisten of fosfodiësterase type 5-remmers). Opmerking: De behandeling met antistollingsmiddelen kan worden aangepast aan de doel-INR en de dosis diuretica kan naar behoefte worden aangepast.
- Gewijzigde classificatie III-IV van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO); stabiel gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de inschrijving.
- 6MWD, zoals uitgevoerd bij screening of binnen drie maanden (12 weken) voorafgaand aan screening, van ≥ 150 meter.
- Verwachte overleving van > 6 maanden.
- ALT- of AST-waarden < 3 keer de bovengrens van normaal
Seksueel actieve proefpersonen moeten tijdens deelname aan het onderzoek een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken, bestaande uit:
- Mannelijke partner die onvruchtbaar is voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek en de enige seksuele partner is van de vrouwelijke proefpersoon
- Orale anticonceptiva (gecombineerd of alleen progestageen) met een anticonceptiemethode met dubbele barrière bestaande uit zaaddodend middel met condoom of pessarium. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een oraal anticonceptivum gebruiken in combinatie met een anticonceptiemethode met dubbele barrière moeten deze vorm van anticonceptie blijven gebruiken gedurende 6 weken na stopzetting van de studiemedicatie
- Anticonceptiemethode met dubbele barrière bestaande uit zaaddodend middel met condoom of pessarium
- IUD met gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben en bereid zijn tijdens het onderzoek aanvullende zwangerschapstests te ondergaan.
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere behandeling met elke formulering van DCA.
- Bekende allergie of overgevoeligheid voor een hulpstof van DCA.
- Klinisch significante biochemische afwijking.
- Klinisch bewijs van reeds bestaande neuropathie.
- Gebruik van onderzoeksproduct of -apparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan dosering, of bekende vereiste voor een onderzoeksmiddel voorafgaand aan voltooiing van alle geplande onderzoeksbeoordelingen.
- Bekend als positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
- Aanvullende medische aandoening, ernstige bijkomende ziekte of andere verzachtende omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studie aanzienlijk kan verstoren, inclusief alle voorgeschreven evaluaties en follow-upactiviteiten, waaronder bloedingsstoornissen, aritmie, orgaantransplantatie, orgaanfalen, huidig neoplasma, slecht gecontroleerde diabetes mellitus en ernstige neurologische aandoeningen.
Bloedresultaten (uitgevoerd binnen 14 dagen na registratie van het onderzoek) zoals hieronder beschreven:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
- Bloedplaatjes
- Hemoglobine
- S-Ureum > 25 mg/dl
- Creatinineklaring ≤ 30 ml
- Bilirubine > 2,0 mg/dl
- ALAT >3 x normaal bereik
- AST >3 x normaal bereik
- Zwanger of lacterend bij screening, of van plan om op enig moment tijdens de studie zwanger te worden (zelf of partner).
- Contra-indicatie voor beeldvorming met magnetische resonantie.
- Kan geen geïnformeerde toestemming geven.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Groep 1
Dichlooracetaat Natrium 3,0 mg/kg, BID
|
3 mg po bid gedurende 28 weken
Andere namen:
6,25 mg po bid
Andere namen:
12,5 mg po bid
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Groep 2
Dichlooracetaat Natrium 6,25 mg/kg, BID
|
3 mg po bid gedurende 28 weken
Andere namen:
6,25 mg po bid
Andere namen:
12,5 mg po bid
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Groep 3
Dichlooracetaat Natrium 12,5 mg po bid
|
3 mg po bid gedurende 28 weken
Andere namen:
6,25 mg po bid
Andere namen:
12,5 mg po bid
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van DCA bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.
Tijdsspanne: December 2010
|
December 2010
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
De verandering in pulmonale vasculaire weerstand ten opzichte van de uitgangswaarde na 16 weken, gemeten door middel van hartkatheterisatie;
Tijdsspanne: December 2010
|
December 2010
|
|
Functionele capaciteit: verandering vanaf baseline in Functional Class en 6 min lopen
Tijdsspanne: December 2010
|
December 2010
|
|
Veranderingen in rechterventrikelgrootte/functie (gemeten met MRI), biomarkers (NT-proBNP), long-/RV-metabolisme (gemeten met FDG-PET)
Tijdsspanne: December 2010
|
December 2010
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Evangelos D. Michelakis, MD, University of Alberta
- Hoofdonderzoeker: Martin R Wilkins, MD, Imperial College London
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- DCA 20001
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .