Dikloroacetat (DCA) för behandling av pulmonell arteriell hypertoni
En öppen fas I-studie med två centra för att utvärdera dikloracetat (DCA) vid avancerad pulmonell arteriell hypertension.
Hypotes: Den lilla molekylen och metaboliska modulatorn Dikloroacetat (DCA) är säker, tolereras som en potentiell terapi hos patienter med måttlig eller svår pulmonell arteriell hypertension (PAH).
Detta är en fas I-studie med två centra i försökspersoner med PAH WHO funktionsklass III-IV vars symtom har varit kliniskt stabila på deras ordinerade medicinska behandling (som inkluderar endotelin- och/eller fosfodiesteras typ 5-hämmare) i 8 veckor före inskrivningen. Sådana patienter kommer att ges antingen DCA 3,0 mg/kg två gånger dagligen (grupp I), 6,25 mg/kg två gånger dagligen (grupp II) eller 12,5 mg/kg två gånger dagligen (grupp III) som en extra behandling i 16 veckor. Designen är öppen med ämnen som fungerar som sina egna kontroller.
Primär endpoint är säkerheten och tolerabiliteten för DCA. Sekundära slutpunkter inkluderar: a) funktionell kapacitet inklusive en förändring i 6 minuters promenad från baslinjen, b) förändring i pulmonellt kärlmotstånd (mätt med höger hjärtkateterisering), c) höger kammare volymer och massa (mätt med MRT), d) NT-proBNP-nivåer ändrades från baslinjen, e) förändring i FDG-glukosupptag i lungan och höger kammare (mätt med PET) och f) förändring av livskvalitetsindex.
15 utvärderbara patienter på varje plats förväntas inkluderas.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Den vaskulära ombyggnaden i PAH är ett tillstånd av apoptosresistens. Liksom i cancer har en övergång från den anti-apoptotiska glykolytiska metabolismen till den pro-apoptotiska oxidativa fosforyleringsmetabolismen, visat sig orsaka regression av vaskulär ombyggnad och PAH i flera djurmodeller. Detta har uppnåtts med den småmolekylära DCA, en hämmare av mitokondriella enzymet pyruvatdehydrogenaskinas.
DCA har använts hos människor i över 30 år, mestadels vid behandling av ärftliga mitokondriella störningar och utvärderas också för närvarande som en potentiell behandling mot cancer.
Detta är en första-i-människor, fas I, två centra studie (University of Alberta och Imperial College) i försökspersoner med avancerad PAH, vars symtom har varit kliniskt stabila på deras ordinerade medicinska behandling i 8 veckor före inskrivningen. Dessa behandlingar inkluderar standard (t.ex. diuretika, warfarin) eller specifika PAH-terapier (t.ex. endotelin eller fosfodiesteras typ 5-hämmare). Från den kända metabolismen av de inblandade läkemedlen förväntas ingen farmakokinetisk interaktion. I linje med de flesta säkerhets- och effektstudier är designen öppen med försökspersonerna som sina egna kontroller.
Patienter med PAH som har varit stabila på sin nuvarande behandling under de föregående 2 månaderna kommer att ges antingen DCA 3,0 mg/kg två gånger dagligen (grupp I), 6,25 mg/kg två gånger dagligen (grupp II) eller 12,5 mg/kg två gånger dagligen (grupp III) som tilläggsbehandling i 16 veckor. Efter baslinjebesöket kommer patienterna att följas varje vecka under den första månaden och sedan i veckorna 6, 8 10, 12 och 16. Under veckorna 1, 3, 6 och 10 kommer patienternas status att bedömas genom telefonintervju.
Vid alla andra besök: sjukdomshistoria och fysisk undersökning kommer att utföras. Med undantag för vecka 2 (om det inte är kliniskt indicerat) kommer detta att kombineras med rutinmässig hematologi och biokemi och en bedömning av funktionsförmåga (6 minuters promenadtest). Serumlaktat- och NT-pro-BNP-nivåer kommer att mätas och PDH-aktivitetsanalys kommer att utföras. Urin kommer att erhållas för DCA-metabolitstudier.
Vid baslinjen och 16 veckor: En hjärtkateterisering för att bedöma förändring i pulmonell hemodynamik; en rutinmässig hjärt-MR (RV-massa/volymer, MR-angiografi); FDG-PET för att undersöka en effekt på regionalt lung- eller RV-glukosupptag.
Om de tolereras väl kommer försökspersonerna att fortsätta med sin medicinering och återkomma för uppföljande bedömningar vid veckorna 20, 24 och 28. Vid varje uppföljningsbesök kommer en fysisk undersökning att göras och funktionsförmågan bedöms (6 minuters gångtest). Vid besöket vecka 28 kommer också en rutinmässig hjärt-MR att utföras. Registreringen kommer att fortsätta tills 30 utvärderbara ämnen (15 på varje plats) ingår.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2B7
- University of Alberta Hospital
-
-
-
-
-
London, Storbritannien
- Imperial College
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Hanar eller kvinnor 18 år eller äldre
- Vill och kan fylla i informerat samtycke.
Dokumenterad diagnos av PAH:
- idiopatisk, associerad med anorexigen eller familjär;
- medel pulmonellt artärtryck >25 mm Hg, pulmonellt kapillärt kiltryck =/< 15 mm Hg och pulmonellt vaskulärt motstånd >240 dyn/sek/cm5 (mätt med kateter).
- Få stabila doser i minst 2 månader av en eller flera läkemedel som är godkända för behandling av PAH (endotelinreceptorantagonister eller fosfodiesteras typ 5-hämmare). Obs: Antikoagulantbehandling kan justeras enligt mål-INR och diuretikadosen kan justeras efter behov.
- Modifierad klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO) III-IV; stabil i minst 8 veckor före inskrivning.
- 6MWD, utförd vid screening eller inom tre månader (12 veckor) före screening, på ≥ 150 meter.
- Förväntad överlevnad på > 6 månader.
- ALAT- eller ASAT-nivåer < 3 gånger den övre normalgränsen
Sexuellt aktiva försökspersoner måste använda en acceptabel preventivmetod medan de deltar i studien, bestående av:
- Manlig partner som är steril före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien och är den enda sexuella partnern till den kvinnliga försökspersonen
- Orala preventivmedel (antingen kombinerade eller endast gestagen) med dubbelbarriär preventivmetod bestående av spermiedödande medel med antingen kondom eller diafragma. Kvinnor i fertil ålder som använder ett oralt preventivmedel i kombination med en dubbelbarriär preventivmetod måste fortsätta att använda denna form av preventivmedel i 6 veckor efter avslutad studiemedicinering
- Dubbelbarriär preventivmetod bestående av spermiedödande medel med antingen kondom eller diafragma
- IUD med dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år
- Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest vid screening och vara villiga att ta ytterligare graviditetstest under studien.
Exklusions kriterier:
- Tidigare behandling med valfri formulering av DCA.
- Känd allergi eller överkänslighet mot något hjälpämne av DCA.
- Kliniskt signifikant biokemisk abnormitet.
- Kliniska bevis på redan existerande neuropati.
- Användning av prövningsprodukt eller apparat inom 30 dagar före dosering, eller känt krav på något prövningsmedel innan alla planerade studiebedömningar slutförs.
- Känd för att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV).
- Ytterligare medicinskt tillstånd, allvarliga interkurrenta sjukdomar eller andra förmildrande omständigheter som, enligt utredarens uppfattning, avsevärt kan störa studiens efterlevnad, inklusive alla föreskrivna utvärderingar och uppföljningsaktiviteter, inklusive blödningsrubbningar, arytmi, organtransplantation, organsvikt, nuvarande neoplasm, dåligt kontrollerad diabetes mellitus och allvarliga neurologiska störningar.
Blodresultat (utförde inom 14 dagar från studieregistreringen) enligt nedan:
- Absolut antal neutrofiler (ANC)
- Blodplättar
- Hemoglobin
- S-urea > 25 mg/dl
- Kreatininclearance ≤ 30 ml
- Bilirubin > 2,0 mg/dl
- ALT >3 x normalintervall
- AST >3 x normalintervall
- Gravid eller ammande vid screening, eller planerar att bli gravid (själv eller partner) när som helst under studien.
- Kontraindikation för magnetisk resonanstomografi.
- Det går inte att ge informerat samtycke.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Grupp 1
Dikloroacetat Natrium 3,0 mg/kg, två gånger dagligen
|
3 mg po bid i 28 veckor
Andra namn:
6,25 mg po bid
Andra namn:
12,5 mg po bid
Andra namn:
|
|
Experimentell: Grupp 2
Dikloroacetat Natrium 6,25 mg/kg, två gånger dagligen
|
3 mg po bid i 28 veckor
Andra namn:
6,25 mg po bid
Andra namn:
12,5 mg po bid
Andra namn:
|
|
Experimentell: Grupp 3
Dikloroacetat Natrium 12,5 mg po bid
|
3 mg po bid i 28 veckor
Andra namn:
6,25 mg po bid
Andra namn:
12,5 mg po bid
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Bedömning av säkerhet och tolerabilitet av DCA hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni.
Tidsram: December 2010
|
December 2010
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Förändringen i pulmonellt vaskulärt motstånd från baslinjen vid 16 veckor, mätt genom hjärtkateterisering;
Tidsram: December 2010
|
December 2010
|
|
Funktionell kapacitet: ändra från baslinjen i funktionsklass och 6 min promenad
Tidsram: December 2010
|
December 2010
|
|
Förändringar i höger kammare storlek/funktion (mätt med MRT), biomarkörer (NT-proBNP), lung/RV metabolism (mätt med FDG-PET)
Tidsram: December 2010
|
December 2010
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Evangelos D. Michelakis, MD, University of Alberta
- Huvudutredare: Martin R Wilkins, MD, Imperial College London
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- DCA 20001
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .