熊去氧胆酸治疗小儿原发性硬化性胆管炎的安全性和有效性研究
2017年10月24日 更新者：University of Tennessee
熊去氧胆酸治疗小儿原发性硬化性胆管炎：一项停药/恢复试验
原发性硬化性胆管炎 (PSC) 虽然不常见，但却是一种破坏性和隐匿性进行性肝病，由肝脏中胆管的炎症、纤维化和闭塞进展所致，导致肝硬化和终末期肝病。
虽然儿童的预后可能比成人好一些，但大约三分之一的儿科患者需要在成年后进行移植。
除了移植，迄今为止还没有最终证明可以改善长期结果的疗法。
熊去氧胆酸 (UDCA) 可改善肝病的生化标志物，但高剂量并不能明显改善成人的长期结果，而且在最近的一项研究中实际上可能会使结果恶化。
儿童 PSC 在许多方面与成人 PSC 不同，儿童可能比成人获得更多的短期和长期利益。
这项独特的多中心研究将仔细监测停用和重新启动 UDCA 对 PSC 儿童肝损伤和炎症的影响。
初步数据将有助于设计更明确的大型研究，以确定 UDCA 是否对儿童 PSC 的治疗具有有益作用。
资金来源——FDA OOPD
研究概览
详细说明
原发性硬化性胆管炎 (PSC) 是一种破坏性和隐匿性进行性胆汁淤积性肝病，由肝内和肝外胆管的炎症、纤维化和闭塞进展引起，导致肝硬化和终末期肝病。
PSC 是一种罕见的疾病（在美国的患病率为 8-14/100,000，儿童患病率更低）。
尽管儿童的预后可能稍好一些，但大约三分之一的儿科患者需要在成年后进行移植。
除了移植，迄今为止还没有最终证明可以改善长期结果的疗法。
熊去氧胆酸 (UDCA) 可改善肝病的生化标志物，但高剂量并不能明显改善成人的长期结果。
此外，最近一项针对高剂量 UDCA 治疗的大型成人试验表明，UDCA 治疗的严重不良事件发生率较高，预后较差，导致许多中心停止对成人患者进行 UDCA 治疗。
儿童 PSC 不同于成人疾病，包括与自身免疫标志物和组织学特征的更强关联以及诊断时转氨酶升高的趋势。
此外，与成人相比，响应中等剂量 UDCA 疗法，生化指标有更显着和更迅速的改善。
鉴于肝酶迅速正常化以及 UDCA 在儿童中耐受性良好这一事实，儿科肝病学家不愿将成人 UDCA 研究结果推广到儿童并停止 UDCA 治疗。
这就带来了一个重大的困境：是否应该在儿科 PSC 患者中停止 UDCA 治疗，以避免对长期预后可能产生的不利影响，以及失去对儿童疾病进展可能产生的有益影响的风险？
PSC/自身免疫性肝炎 (AIH) 重叠儿童的其他因素是皮质类固醇和硫唑嘌呤使用的长期不良反应。
如果 UDCA 疗法作为单一疗法有效，则可以避免这些并发症。
因此，我们提议在儿科 PSC 患者中开展一项初步的 UDCA 停药和恢复试验，以收集数据以支持设计一项针对儿童 PSC 的更大规模、更长期、随机、安慰剂对照的 UDCA 治疗试验。
这项试点研究将利用 STOPSC（原发性硬化性胆管炎研究）联盟的基础设施和参与中心，将检验以下假设：1) UDCA 治疗对患有 PSC 的儿童产生快速的生化反应，因此停药会导致增加疾病的生化证据。
2) UDCA 疗法抑制 PSC 患儿的肝脏和胆道炎症，因此停止治疗会导致炎症活动的爆发和血清细胞因子生物标志物的增加，3) 具有 AIH 组织学特征的儿童 PSC 的生化控制取决于治疗与具有 AIH 组织学特征的 PSC 相比，除 UDCA 外还有免疫抑制，因此没有 AIH 组织学特征的儿童 PSC 将随着 UDCA 停用而显着恶化。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
27
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco、California、美国、94143
- University of California, San Francisco
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Yale New Haven Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60614
- Northwestern University
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New York
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New York、New York、美国、07624
- Mount Sinai School of Medicine
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- University of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38103
- University of Tennessee Health Science Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1年 至 17年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 男性或女性 < 21 岁，无种族或民族限制
根据 STOPSC 制定的标准诊断的儿科 PSC（需要 3 个中的 2 个）：
- 血清 GGT 升高超过 50% 以上，超过该年龄的正常上限
- 内镜逆行胰胆管造影 (ERCP)、经皮肝穿刺胆管造影 (PTC) 或磁共振胰胆管造影 (MRCP) 结果与 PSC 一致的肝内和/或肝外胆管异常
- 与慢性胆道损伤一致的肝活检异常 请注意，这些标准将包括小胆管 PSC 患者，这些患者的胆道影像学检查正常，符合所需的生化和组织学标准。
- 具有 PSC/AIH 重叠的患者也将包括符合 PSC 标准且具有 AIH 肝组织学特征的患者。
- 生化静止性肝病定义为 ALT 和 GGT < 2.0 X 正常值上限 (ULN)，两次测量间隔 > 2 周
- 之前和正在进行的 UDCA 治疗，剂量至少为 13 mg/kg/天或 600 mg/天，持续时间超过 6 个月
- 吞服药丸的能力
- 经改良的小儿溃疡性结肠炎活动指数评分低于 6 或改良的小儿克罗恩病活动指数评分低于 15 所反映的静止性炎症性肠病 (IBD)。
- 未被 STOPSC 儿科 PSC 排除标准（见附录）排除，该标准旨在最大限度地减少因其他原发性肝病、既往胆道损伤/手术、治疗或可能继发影响肝脏和/或胆道的全身性疾病引起的误诊。
- 受试者将继续使用所有当前药物，包括用于 IBD 和免疫抑制治疗的药物。
- 育龄女性受试者需要进行妊娠试验，如果性活跃，则需要在研究过程中使用公认的节育方法。
- 父母或法定监护人必须愿意提供签署并注明日期的知情同意文件。 将酌情征得儿童或青少年的同意。
排除标准：
失代偿性肝硬化的证据：
肝硬化定义为活检结果或没有其他已知原因的门静脉高压症证据，并且：
- 血小板计数 < 100,000 或，
- 可触及脾脏左肋缘下方超过 2 厘米，或，
- 腹水或，
- 门静脉高压症的静脉曲张或其他胃肠道表现
失代偿性肝病定义为：
- 血清总胆红素 (TB) > 5 mg/dl 和直接胆红素 (DB) > 1 mg/dl 或，
- 注射维生素 K 后凝血酶原时间 (PT) 延长超过 3 秒，或者，
- 需要利尿剂治疗的腹水，或
- 血清白蛋白 < 3 g/dl
急性肝功能衰竭的证据：
- 既往无肝病史和
- PT > 20 秒或 INR > 2.0 对肠外维生素 K 给药无反应，或，
- PT > 15 秒或国际标准化比值 (INR) > 1.5，伴有肝性脑病引起的精神状态改变
- 需要干预的胆管炎或胆管狭窄病史
- 肝移植
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：UDCA 退出和恢复
每个研究对象将经历连续的 UDCA 退出和恢复。
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已经接受 UDCA 治疗的儿科 PSC 患者将进入四阶段试验，包括基线数据收集（I 期，4 周）、UDCA 剂量减少 50%（II 期，4 周）、停用 UDCA（III 期，8 周） ) 并以 20 mg/kg/天的剂量重新开始治疗（IV 期，8 周）。
每个阶段的监测和终点评估将包括肝脏化学和临床数据。
将在基线和 III 期结束（主要结果）之间以及 III 期结束和 IV 期结束（次要结果）之间进行比较。
血清细胞因子生物标志物将在基线和 III 期末以及 III 期和 IV 末之间进行测量和比较。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主要结果将是丙氨酸转氨酶 (ALT)、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT) 或研究对象基线炎症生物标志物与研究 III 期结束（UDCA 停药）相比的变化。
大体时间：16周
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I期-4周，II期-4周，III期-8周，IV期-8周
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16周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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次要结果是与研究的 IV 期结束（UDCA 恢复）相比，研究对象在 III 期结束时（UDCA 停药）的 ALT、GGT 或炎症生物标志物的变化。
大体时间：8周
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I期-4周，II期-4周，III期-8周，IV期-8周
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8周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Dennis D Black, M.D.、University of Tennessee Health Science Center
- 首席研究员：Benjamin Shneider, M.D.、Baylor College of Medicine
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2010年10月1日
初级完成 (实际的)
2016年12月1日
研究完成 (实际的)
2017年6月1日
研究注册日期
首次提交
2010年3月12日
首先提交符合 QC 标准的
2010年3月16日
首次发布 (估计)
2010年3月17日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年10月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年10月24日
最后验证
2017年9月1日
更多信息
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