Étude d'innocuité et d'efficacité de la thérapie à l'acide ursodésoxycholique dans la cholangite sclérosante primitive pédiatrique
24 octobre 2017 mis à jour par: University of Tennessee
Thérapie à l'acide ursodésoxycholique dans la cholangite sclérosante primitive pédiatrique : un essai pilote de retrait/réinstitution
La cholangite sclérosante primitive (CSP), bien que rare, est une maladie hépatique dévastatrice et insidieusement progressive, résultant de l'inflammation, de la fibrose et de l'oblitération des voies biliaires dans le foie, entraînant une cirrhose et une maladie hépatique en phase terminale.
Bien que le pronostic chez les enfants puisse être un peu meilleur que celui des adultes, environ un tiers des patients pédiatriques nécessitent une transplantation à l'âge adulte.
En dehors de la transplantation, il n'existe à ce jour aucune thérapie prouvée de manière concluante pour améliorer les résultats à long terme.
L'acide ursodésoxycholique (UDCA) améliore les marqueurs biochimiques de la maladie du foie, bien qu'à fortes doses, il n'améliore pas clairement les résultats à long terme chez les adultes et, dans une étude récente, il peut en fait avoir aggravé les résultats.
La CSP chez l'enfant est différente de celle de la CSP chez l'adulte à bien des égards, et les enfants peuvent en tirer plus d'avantages à court et à long terme que les adultes.
Cette étude multicentrique unique surveillera attentivement les effets du sevrage et du redémarrage de l'UDCA sur les lésions hépatiques et l'inflammation chez les enfants atteints de CSP.
Les données préliminaires aideront à la conception d'une plus grande étude plus définitive pour déterminer si l'UDCA a un rôle bénéfique dans le traitement de la CSP chez les enfants.
Source de financement - FDA OOPD
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La cholangite sclérosante primitive (CSP), une maladie hépatique cholestatique dévastatrice et insidieusement progressive, résulte de l'évolution de l'inflammation, de la fibrose et de l'oblitération des voies biliaires intra et extrahépatiques, entraînant une cirrhose et une maladie hépatique en phase terminale.
La CSP est un trouble rare (prévalence aux États-Unis de 8-14/100 000 avec une prévalence encore plus faible chez les enfants).
Bien que le pronostic chez les enfants puisse être un peu meilleur, environ un tiers des patients pédiatriques nécessitent une transplantation à l'âge adulte.
En dehors de la transplantation, il n'existe à ce jour aucune thérapie prouvée de manière concluante pour améliorer les résultats à long terme.
L'acide ursodésoxycholique (UDCA) améliore les marqueurs biochimiques de la maladie du foie, bien qu'à fortes doses, il n'améliore pas clairement les résultats à long terme chez l'adulte.
En outre, un essai récent de grande envergure sur des adultes portant sur un traitement par l'UDCA à forte dose a suggéré une incidence plus élevée d'événements indésirables graves et de mauvais résultats avec le traitement par l'UDCA, ce qui a conduit de nombreux centres à interrompre le traitement par l'UDCA chez les patients adultes.
La CSP chez l'enfant est différente de la maladie chez l'adulte, notamment une association plus forte avec les marqueurs auto-immuns et les caractéristiques histologiques et une tendance à des transaminases plus élevées au moment du diagnostic.
De plus, en réponse à un traitement par UDCA à dose intermédiaire, il y a une amélioration plus frappante et plus rapide des biochimies par rapport aux adultes.
À la lumière de la normalisation rapide des enzymes hépatiques et du fait que l'UDCA est bien toléré chez les enfants, les hépatologues pédiatriques hésitent à généraliser les résultats de l'étude sur l'UDCA pour adultes aux enfants et à arrêter le traitement par l'UDCA.
Cela pose un dilemme important : le traitement par l'UDCA doit-il être arrêté chez les patients pédiatriques atteints de CSP pour éviter une éventuelle influence néfaste sur le pronostic à long terme au risque de perdre un éventuel effet bénéfique sur la progression de la maladie chez les enfants ?
Les effets indésirables à long terme des corticostéroïdes et de l'azathioprine sont d'autres facteurs chez les enfants présentant un chevauchement entre la CSP et l'hépatite auto-immune (AIH).
Si le traitement par l'UDCA est efficace en monothérapie, ces complications peuvent être évitées.
Par conséquent, nous proposons un essai préliminaire de retrait et de réinstitution de l'UDCA chez des patients pédiatriques atteints de CSP afin de recueillir des données pour soutenir la conception d'un essai randomisé contrôlé par placebo à plus grande échelle et à plus long terme sur le traitement par l'UDCA dans la CSP infantile.
Cette étude pilote, qui utilisera l'infrastructure et les centres participants du consortium STOPSC (Studies of Primary Sclerosing Cholangitis), testera les hypothèses suivantes : 1) la thérapie UDCA donne une réponse biochimique rapide chez les enfants atteints de CSP, ainsi le retrait conduirait à une augmentation preuves biochimiques de la maladie.
2) La thérapie UDCA supprime l'inflammation hépatique et biliaire chez les enfants atteints de CSP, ainsi l'arrêt du traitement entraînerait une poussée d'activité inflammatoire et une augmentation des biomarqueurs sériques de cytokines, 3) Le contrôle biochimique de la CSP infantile avec des caractéristiques histologiques d'AIH dépend du traitement avec immunosuppression en plus de l'UDCA, par conséquent, la CSP infantile sans caractéristiques histologiques d'AIH s'aggravera de manière significative avec le retrait de l'UDCA par rapport à la CSP avec des caractéristiques histologiques d'AIH.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
27
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Arizona
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Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California, San Francisco
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
- Yale New Haven Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60614
- Northwestern University
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New York
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New York, New York, États-Unis, 07624
- Mount Sinai School of Medicine
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
- University of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, États-Unis, 38103
- University of Tennessee Health Science Center
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
1 an à 17 ans (Enfant, Adulte)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Homme ou femme < 21 ans, aucune restriction raciale ou ethnique
CSP pédiatrique diagnostiqué selon les critères élaborés par STOPSC (2 sur 3 requis) :
- La GGT sérique a augmenté de plus de 50 % au-dessus de la limite supérieure de la normale pour l'âge
- Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE), cholangiographie transhépatique percutanée (PTC) ou cholangiopancréatographie par résonance magnétique (MRCP) découvertes d'irrégularités des voies biliaires intrahépatiques et/ou extrahépatiques compatibles avec la CSP
- Anomalies de la biopsie hépatique compatibles avec une lésion biliaire chronique Notez que ces critères incluront les patients atteints de CSP des petits canaux qui ont une imagerie biliaire normale avec les critères biochimiques et histologiques requis.
- Les patients présentant un chevauchement PSC/AIH seront également inclus qui répondent aux critères de la CSP et présentent des caractéristiques histologiques hépatiques d'AIH.
- Maladie hépatique biochimiquement quiescente définie par un ALT et un GGT < 2,0 X la limite supérieure de la normale (LSN) mesurés à deux occasions distinctes > 2 semaines d'intervalle
- Traitement antérieur et en cours par l'UDCA à une dose d'au moins 13 mg/kg/jour ou 600 mg/jour pendant plus de 6 mois
- Capacité à avaler des pilules
- Maladie inflammatoire de l'intestin (MII) quiescente, telle que reflétée par un score modifié de l'indice d'activité de la colite ulcéreuse pédiatrique inférieur à 6 ou un score modifié de l'indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique inférieur à 15.
- Non exclu par les critères d'exclusion des CSP pédiatriques STOPSC (voir annexe) qui sont conçus pour minimiser les erreurs de diagnostic dues à d'autres maladies hépatiques primaires, à des lésions/chirurgies biliaires antérieures, à des thérapies ou à des troubles systémiques pouvant affecter secondairement le foie et/ou les voies biliaires.
- Les sujets continueront de prendre tous les médicaments actuels, y compris ceux pour les MII et les thérapies immunosuppressives.
- Les sujets féminins en âge de procréer devront subir un test de grossesse et, s'ils sont sexuellement actifs, devront utiliser une méthode de contraception acceptée au cours de l'étude.
- Le parent ou le tuteur légal doit être disposé à fournir une documentation de consentement éclairé signée et datée. L'assentiment de l'enfant ou de l'adolescent sera obtenu le cas échéant.
Critère d'exclusion:
Preuve de cirrhose décompensée :
Cirrhose telle que définie par les résultats de la biopsie ou la preuve d'une hypertension portale sans autre cause connue et :
- Numération plaquettaire < 100 000 ou,
- Rate palpable à plus de 2 cm sous le rebord costal gauche ou,
- Ascite ou,
- Varices ou autre manifestation gastro-intestinale de l'hypertension portale
Maladie hépatique décompensée définie par :
- Bilirubine totale (TB) sérique > 5 mg/dl et bilirubine directe (DB) > 1 mg/dl ou,
- Temps de prothrombine (PT) prolongé de plus de 3 secondes après administration parentérale de vitamine K ou,
- Ascite nécessitant un traitement diurétique ou,
- Albumine sérique < 3 g/dl
Preuve d'insuffisance hépatique aiguë :
- Aucun antécédent de maladie du foie et
- PT > 20 secondes ou INR > 2,0 sans réponse à l'administration parentérale de vitamine K ou,
- PT > 15 secondes ou rapport international normalisé (INR) > 1,5 avec modification de l'état mental attribuable à une encéphalopathie hépatique
- Antécédents de cholangite ou de rétrécissement des voies biliaires nécessitant une intervention
- Transplantation hépatique
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Retrait et réinstitution de l'UDCA
Chaque sujet d'étude subira un retrait et une réinstitution en série de l'UDCA.
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Les patients pédiatriques de la CSP recevant déjà un traitement par UDCA entreront dans un essai en quatre phases consistant en une collecte de données de base (phase I, 4 semaines), une réduction de 50 % de la dose d'UDCA (phase II, 4 semaines), l'arrêt de l'UDCA (phase III, 8 semaines ) et réinstauration du traitement à la dose de 20 mg/kg/jour (phase IV, 8 semaines).
La surveillance et l'évaluation des paramètres pour chaque phase incluront les chimies du foie et les données cliniques.
Des comparaisons seront faites entre la ligne de base et la fin de la phase III (résultat principal) et entre la fin de la phase III et la fin de la phase IV (résultat secondaire).
Les biomarqueurs sériques des cytokines seront mesurés et comparés entre la ligne de base et la fin de la phase III et entre la fin des phases III et IV.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le critère de jugement principal sera le changement de l'alanine aminotransférase (ALT), de la gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) ou des biomarqueurs de l'inflammation chez les sujets de l'étude au départ par rapport à la fin de la phase III (arrêt de l'UDCA) de l'étude.
Délai: 16 semaines
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Phase I-4 semaines, Phase II-4 semaines, Phase III-8 semaines, Phase IV-8 semaines
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16 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Un résultat secondaire sera le changement d'ALT, de GGT ou de biomarqueurs de l'inflammation chez les sujets de l'étude à la fin de la phase III (arrêt de l'UDCA) par rapport à la fin de la phase IV (réintroduction de l'UDCA) de l'étude.
Délai: 8 semaines
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Phase I-4 semaines, Phase II-4 semaines, Phase III-8 semaines, Phase IV-8 semaines
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8 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dennis D Black, M.D., University of Tennessee Health Science Center
- Chercheur principal: Benjamin Shneider, M.D., Baylor College of Medicine
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 octobre 2010
Achèvement primaire (Réel)
1 décembre 2016
Achèvement de l'étude (Réel)
1 juin 2017
Dates d'inscription aux études
Première soumission
12 mars 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
16 mars 2010
Première publication (Estimation)
17 mars 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
26 octobre 2017
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
24 octobre 2017
Dernière vérification
1 septembre 2017
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- FD-003709
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