Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van ursodeoxycholzuurtherapie bij pediatrische primaire scleroserende cholangitis
24 oktober 2017 bijgewerkt door: University of Tennessee
Ursodeoxycholzuurtherapie bij pediatrische primaire scleroserende cholangitis: een pilot-onderzoek naar terugtrekking/herstel
Primaire scleroserende cholangitis (PSC), hoewel ongebruikelijk, is een verwoestende en verraderlijk progressieve leverziekte, die het gevolg is van voortschrijdende ontsteking, fibrose en vernietiging van de galwegen in de lever, wat leidt tot cirrose en leverziekte in het eindstadium.
Hoewel de prognose bij kinderen iets beter kan zijn dan bij volwassenen, heeft ongeveer een derde van de pediatrische patiënten een transplantatie nodig op volwassen leeftijd.
Afgezien van transplantatie is er tot op heden geen enkele therapie die onomstotelijk bewezen heeft de uitkomst op lange termijn te verbeteren.
Ursodeoxycholzuur (UDCA) verbetert de biochemische markers van leverziekte, hoewel het in hoge doses de langetermijnuitkomst bij volwassenen niet duidelijk verbetert, en in een recent onderzoek kan het de uitkomst zelfs hebben verslechterd.
PSC bij kinderen verschilt in veel opzichten van PSC bij volwassenen, en kinderen kunnen er zowel op de korte als op de lange termijn meer baat bij hebben dan volwassenen.
Deze unieke multicenter studie zal nauwlettend de effecten van stopzetting en herstart van UDCA op leverbeschadiging en -ontsteking bij kinderen met PSC volgen.
De voorlopige gegevens zullen helpen bij het opzetten van een meer definitieve, grotere studie om te bepalen of UDCA een gunstige rol speelt bij de behandeling van PSC bij kinderen.
Financieringsbron - FDA OOPD
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Primaire scleroserende cholangitis (PSC), een verwoestende en sluipend progressieve cholestatische leverziekte, is het gevolg van voortschrijdende ontsteking, fibrose en vernietiging van de intra- en extrahepatische galwegen, wat leidt tot cirrose en leverziekte in het eindstadium.
PSC is een zeldzame aandoening (prevalentie in de VS van 8-14/100.000 met een nog lagere prevalentie bij kinderen).
Hoewel de prognose bij kinderen iets beter kan zijn, heeft ongeveer een derde van de pediatrische patiënten een transplantatie nodig op volwassen leeftijd.
Afgezien van transplantatie is er tot op heden geen enkele therapie die onomstotelijk bewezen heeft de uitkomst op lange termijn te verbeteren.
Ursodeoxycholzuur (UDCA) verbetert de biochemische markers van leverziekte, hoewel het in hoge doses de langetermijnresultaten bij volwassenen niet duidelijk verbetert.
Bovendien suggereerde een recent grootschalig onderzoek bij volwassenen met hooggedoseerde UDCA-therapie een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en slechte resultaten bij de UDCA-behandeling, waardoor veel centra de UDCA-therapie bij volwassen patiënten stopzetten.
PSC bij kinderen verschilt van de ziekte bij volwassenen, waaronder een sterkere associatie met zowel auto-immuunmarkers als histologische kenmerken en een trend naar hogere transaminasen bij diagnose.
Bovendien is er als reactie op UDCA-therapie met een gemiddelde dosis een meer opvallende en snelle verbetering in de biochemie in vergelijking met volwassenen.
In het licht van de snelle normalisatie van leverenzymen en het feit dat UDCA goed wordt verdragen door kinderen, aarzelen pediatrische hepatologen om de resultaten van het UDCA-onderzoek bij volwassenen te generaliseren naar kinderen en om de UDCA-therapie stop te zetten.
Dit vormt een aanzienlijk dilemma: moet de behandeling met UDCA worden stopgezet bij pediatrische PSC-patiënten om een mogelijke nadelige invloed op de langetermijnprognose te voorkomen met het risico een mogelijk gunstig effect op de ziekteprogressie bij kinderen te verliezen?
Bijkomende factoren bij kinderen met PSC/auto-immuunhepatitis (AIH)-overlap zijn de langetermijnbijwerkingen van het gebruik van corticosteroïden en azathioprine.
Als UDCA-therapie effectief is als monotherapie, kunnen deze complicaties worden vermeden.
Daarom stellen we een voorlopig UDCA-ontwennings- en herstelonderzoek voor bij pediatrische PSC-patiënten om gegevens te verzamelen ter ondersteuning van het ontwerp van een grotere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie op langere termijn van UDCA-therapie bij PSC bij kinderen.
Deze pilootstudie, die gebruik zal maken van de infrastructuur en deelnemende centra van het STOPSC-consortium (Studies of Primary Sclerosing Cholangitis), zal de volgende hypothesen testen: 1) UDCA-therapie levert een snelle biochemische respons op bij kinderen met PSC, dus terugtrekking zou leiden tot meer biochemisch bewijs van ziekte.
2) UDCA-therapie onderdrukt lever- en galontsteking bij kinderen met PSC, dus stopzetting van de therapie zou resulteren in een uitbarsting van ontstekingsactiviteit en een toename van serumcytokine-biomarkers, 3) Biochemische controle van PSC bij kinderen met histologische kenmerken van AIH is afhankelijk van de behandeling met immunosuppressie naast UDCA, daarom zal PSC in de kindertijd zonder histologische kenmerken van AIH significant verslechteren met UDCA-ontwenning in vergelijking met PSC met histologische kenmerken van AIH.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
27
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Verenigde Staten, 85016
- Phoenix Children's Hospital
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06510
- Yale New Haven Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60614
- Northwestern University
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 07624
- Mount Sinai School of Medicine
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
- University of Pittsburgh
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Verenigde Staten, 38103
- University of Tennessee Health Science Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
1 jaar tot 17 jaar (Kind, Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Man of vrouw < 21 jaar, geen raciale of etnische beperkingen
Pediatrische PSC gediagnosticeerd volgens de criteria ontwikkeld door STOPSC (2 van 3 vereist):
- Serum GGT steeg meer dan 50% boven de bovengrens van normaal voor leeftijd
- Endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), percutane transhepatische cholangiografie (PTC) of magnetische resonantie cholangiopancreatografie (MRCP) bevindingen van intrahepatische en/of extrahepatische galwegonregelmatigheden consistent met PSC
- Afwijkingen van leverbiopten die overeenkomen met chronisch galletsel Merk op dat deze criteria patiënten met PSC via de kleine kanaaltjes zullen omvatten die een normale galbeeldvorming hebben met de vereiste biochemische en histologische criteria.
- Patiënten met PSC/AIH-overlap zullen ook worden opgenomen die voldoen aan de criteria voor PSC plus leverhistologische kenmerken van AIH hebben.
- Biochemisch rustende leverziekte gedefinieerd door een ALAT en GGT < 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), gemeten op twee verschillende momenten > 2 weken uit elkaar
- Eerdere en lopende UDCA-therapie met een dosis van ten minste 13 mg/kg/dag of 600 mg/dag gedurende meer dan 6 maanden
- Vermogen om pillen te slikken
- Rustige inflammatoire darmaandoening (IBD) zoals weerspiegeld door een gemodificeerde Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index-score van minder dan 6 of een gemodificeerde Paediatric Crohn's Disease Activity Index-score van minder dan 15.
- Niet uitgesloten door de STOPSC-uitsluitingscriteria voor pediatrische PSC (zie bijlage) die zijn opgesteld om een verkeerde diagnose als gevolg van andere primaire leveraandoeningen, eerdere galbeschadigingen/-operaties, therapieën of systemische aandoeningen die secundair de lever en/of galwegen kunnen aantasten, tot een minimum te beperken.
- Onderwerpen blijven op alle huidige medicijnen, inclusief die voor IBD en immunosuppressieve therapie.
- Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een zwangerschapstest ondergaan en als ze seksueel actief zijn, moeten ze tijdens het onderzoek een geaccepteerde anticonceptiemethode gebruiken.
- Ouder of wettelijke voogd moet bereid zijn om ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemmingsdocumentatie te verstrekken. Instemming van het kind of de adolescent zal worden verkregen, indien van toepassing.
Uitsluitingscriteria:
Bewijs van gedecompenseerde cirrose:
Cirrose zoals gedefinieerd door biopsiebevindingen of bewijs van portale hypertensie zonder andere bekende oorzaak en:
- Aantal bloedplaatjes < 100.000 of,
- Milt palpabel meer dan 2 cm onder de linker ribbenboog of,
- Ascites of,
- Varices of andere gastro-intestinale manifestaties van portale hypertensie
Gedecompenseerde leverziekte gedefinieerd door:
- Serum totaal bilirubine (TB) > 5 mg/dl en direct bilirubine (DB) > 1 mg/dl of,
- Protrombinetijd (PT) verlengd met meer dan 3 seconden na parenterale toediening van vitamine K of,
- Ascites die diuretische therapie vereisen of,
- Serumalbumine < 3 g/dl
Bewijs van acuut leverfalen:
- Geen voorgeschiedenis van leverziekte en
- PT > 20 seconden of INR > 2,0 niet reagerend op parenterale vitamine K-toediening of,
- PT > 15 seconden of internationaal genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 met verandering in mentale toestand toe te schrijven aan hepatische encefalopathie
- Geschiedenis van cholangitis of vernauwingen van de galwegen die interventie vereisen
- Lever transplantatie
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: UDCA Intrekking en herstel
Elke proefpersoon zal een seriële UDCA-intrekking en -herstel ondergaan.
|
Pediatrische PSC-patiënten die al UDCA-therapie krijgen, zullen deelnemen aan een vierfasenonderzoek bestaande uit het verzamelen van basislijngegevens (fase I, 4 weken), 50% verlaging van de UDCA-dosis (fase II, 4 weken), stopzetting van UDCA (fase III, 8 weken). ) en hervatting van de therapie met een dosis van 20 mg/kg/dag (fase IV, 8 weken).
Surveillance en eindpuntevaluatie voor elke fase omvatten leverchemie en klinische gegevens.
Er zullen vergelijkingen worden gemaakt tussen baseline en het einde van fase III (primaire uitkomst) en tussen het einde van fase III en het einde van fase IV (secundaire uitkomst).
Serum cytokine biomarkers zullen worden gemeten en vergeleken tussen baseline en het einde van fase III en tussen het einde van fase III en IV.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het primaire resultaat zal de verandering zijn in alanineaminotransferase (ALT), gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) of biomarkers voor ontsteking bij proefpersonen bij baseline in vergelijking met het einde van fase III (stopzetting van de UDCA) van de studie.
Tijdsspanne: 16 weken
|
Fase I-4 weken, Fase II-4 weken, Fase III-8 weken, Fase IV-8 weken
|
16 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Een secundair resultaat zal de verandering zijn in ALT, GGT of biomarkers voor ontsteking bij proefpersonen aan het einde van fase III (stopzetting van de UDCA) in vergelijking met het einde van fase IV (hervatting van de UDCA) van de studie.
Tijdsspanne: 8 weken
|
Fase I-4 weken, Fase II-4 weken, Fase III-8 weken, Fase IV-8 weken
|
8 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Dennis D Black, M.D., University of Tennessee Health Science Center
- Hoofdonderzoeker: Benjamin Shneider, M.D., Baylor College of Medicine
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 oktober 2010
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 december 2016
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 juni 2017
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
12 maart 2010
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
16 maart 2010
Eerst geplaatst (Schatting)
17 maart 2010
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
26 oktober 2017
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
24 oktober 2017
Laatst geverifieerd
1 september 2017
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- FD-003709
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .