Säkerhets- och effektstudie av ursodeoxicholsyraterapi vid pediatrisk primär skleroserande kolangit
24 oktober 2017 uppdaterad av: University of Tennessee
Ursodeoxicholsyraterapi vid pediatrisk primär skleroserande kolangit: ett pilotuttag/återinstitutionförsök
Primär skleroserande kolangit (PSC), även om det är ovanligt, är en förödande och smygande progressiv leversjukdom, som är resultatet av framskridande inflammation, fibros och utplåning av gallgångarna i levern, vilket leder till cirros och leversjukdom i slutstadiet.
Även om prognosen hos barn kan vara något bättre än för vuxna, kräver ungefär en tredjedel av barnpatienterna transplantation i vuxen ålder.
Förutom transplantation finns det hittills ingen terapi som definitivt har visat sig förbättra det långsiktiga resultatet.
Ursodeoxicholsyra (UDCA) förbättrar biokemiska markörer för leversjukdom, även om det i höga doser inte tydligt förbättrar det långsiktiga resultatet hos vuxna, och i en nyligen genomförd studie kan resultatet faktiskt ha försämrats.
PSC för barn skiljer sig från PSC för vuxna på många sätt, och barn kan få mer kortsiktiga, såväl som långsiktiga, fördelar än vuxna.
Denna unika multicenterstudie kommer noggrant att övervaka effekterna av abstinens och återstart av UDCA på leverskada och inflammation hos barn med PSC.
De preliminära uppgifterna kommer att hjälpa till vid utformningen av en mer definitiv större studie för att avgöra om UDCA har en fördelaktig roll i behandlingen av PSC hos barn.
Finansieringskälla - FDA OOPD
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Primär skleroserande kolangit (PSC), en förödande och smygande progressiv kolestatisk leversjukdom, är resultatet av framskridande inflammation, fibros och utplåning av de intra- och extrahepatiska gallgångarna, vilket leder till cirros och leversjukdom i slutstadiet.
PSC är en ovanlig sjukdom (prevalens i USA på 8-14/100 000 med ännu lägre prevalens hos barn).
Även om prognosen hos barn kan vara något bättre, kräver ungefär en tredjedel av barnpatienterna transplantation i vuxen ålder.
Förutom transplantation finns det hittills ingen terapi som definitivt har visat sig förbättra det långsiktiga resultatet.
Ursodeoxicholsyra (UDCA) förbättrar biokemiska markörer för leversjukdom, även om det i höga doser inte tydligt förbättrar det långsiktiga resultatet hos vuxna.
Dessutom antydde en nyligen genomförd stor vuxenstudie av högdos UDCA-behandling en högre förekomst av allvarliga biverkningar och dåliga resultat med UDCA-behandling, vilket ledde till att många centra avbröt UDCA-behandling hos vuxna patienter.
Childhood PSC skiljer sig från vuxensjukdomen, inklusive en starkare association med både autoimmuna markörer och histologiska egenskaper och en trend till högre transaminaser vid diagnos.
Dessutom, som svar på UDCA-terapi med mellandos, finns det en mer slående och snabb förbättring av biokemin jämfört med vuxna.
I ljuset av den snabba normaliseringen av leverenzymer och det faktum att UDCA tolereras väl hos barn, är pediatriska hepatologer ovilliga att generalisera resultaten av UDCA-studier för vuxna till barn och att stoppa UDCA-terapi.
Detta utgör ett betydande dilemma: Bör UDCA-behandling avbrytas hos pediatriska PSC-patienter för att undvika en eventuell negativ påverkan på långtidsprognosen med risk för att förlora en möjlig gynnsam effekt på sjukdomsprogression hos barn?
Ytterligare faktorer hos barn med PSC/autoimmun hepatit (AIH) överlappning är de långsiktiga biverkningarna av kortikosteroider och användning av azatioprin.
Om UDCA-behandling är effektiv som monoterapi kan dessa komplikationer undvikas.
Därför föreslår vi en preliminär UDCA-utsättnings- och återinstitutionsstudie på pediatriska PSC-patienter för att samla in data för att stödja utformningen av en större, långsiktig randomiserad, placebokontrollerad studie av UDCA-terapi i barndoms-PSC.
Denna pilotstudie, som kommer att använda infrastrukturen och deltagande centra i STOPSC-konsortiet (Studier of Primary Sclerosing Cholangitis), kommer att testa följande hypoteser: 1) UDCA-terapi ger ett snabbt biokemiskt svar hos barn med PSC, vilket innebär att uttag skulle leda till ökad biokemiska bevis på sjukdom.
2) UDCA-terapi undertrycker lever- och gallinflammation hos barn med PSC, så att ett utsättande av behandlingen skulle resultera i en explosion av inflammatorisk aktivitet och en ökning av serumcytokinbiomarkörer, 3) Biokemisk kontroll av barndoms-PSC med histologiska egenskaper av AIH är beroende av behandling med immunsuppression utöver UDCA, därför förvärras barndomens PSC utan histologiska kännetecken av AIH avsevärt med UDCA-abstinens jämfört med PSC med histologiska drag av AIH.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
27
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Förenta staterna, 85016
- Phoenix Children's Hospital
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
San Francisco, California, Förenta staterna, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06510
- Yale New Haven Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60614
- Northwestern University
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 07624
- Mount Sinai School of Medicine
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Förenta staterna, 15213
- University of Pittsburgh
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Förenta staterna, 38103
- University of Tennessee Health Science Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
1 år till 17 år (Barn, Vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Man eller kvinna < 21 år, inga ras- eller etniska begränsningar
Pediatrisk PSC diagnostiserad enligt kriterierna utvecklade av STOPSC (2 av 3 krävs):
- Serum GGT ökade mer än 50 % över den övre normalgränsen för ålder
- Endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP), perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC) eller magnetisk resonans kolangiopankreatografi (MRCP) fynd av intrahepatiska och/eller extrahepatiska gallgångsfel i överensstämmelse med PSC
- Avvikelser i leverbiopsier som överensstämmer med kronisk gallskada. Observera att dessa kriterier kommer att inkludera patienter med PSC i små kanaler som har normal biliär avbildning med de erforderliga biokemiska och histologiska kriterierna.
- Patienter med PSC/AIH-överlappning kommer också att inkluderas som uppfyller kriterierna för PSC plus har leverhistologiska egenskaper hos AIH.
- Biokemiskt vilande leversjukdom definierad av en ALAT och GGT < 2,0 X övre normalgräns (ULN) mätt vid två separata tillfällen med > 2 veckors mellanrum
- Tidigare och pågående UDCA-behandling med en dos på minst 13 mg/kg/dag eller 600 mg/dag i mer än 6 månader
- Förmåga att svälja piller
- Quiescent inflammatory bowel disease (IBD) som återspeglas av ett modifierat Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index-poäng på mindre än 6 eller ett modifierat Pediatric Crohns Activity Index-poäng på mindre än 15.
- Ej utesluten av STOPSC pediatriska PSC uteslutningskriterier (se bilaga) som är utformade för att minimera feldiagnoser på grund av andra primära leversjukdomar, tidigare gallskada/kirurgi, terapier eller systemiska störningar som sekundärt kan påverka levern och/eller gallvägarna.
- Försökspersoner kommer att kvarstå på alla aktuella mediciner, inklusive de för IBD och immunsuppressiv terapi.
- Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder kommer att behöva ha ett graviditetstest, och om de är sexuellt aktiva kommer de att behöva använda en accepterad preventivmetod under studiens gång.
- Förälder eller vårdnadshavare måste vara villig att tillhandahålla undertecknad och daterad informerad samtycke. Samtycke från barnet eller ungdomen kommer att erhållas vid behov.
Exklusions kriterier:
Bevis på dekompenserad cirros:
Cirros definierad av biopsifynd eller bevis på portal hypertoni utan annan känd orsak och:
- Trombocytantal < 100 000 eller,
- Mjälte påtaglig mer än 2 cm under den vänstra kustmarginalen eller,
- Ascites eller,
- Varicer eller annan GI-manifestation av portal hypertoni
Dekompenserad leversjukdom definierad av:
- Serum totalt bilirubin (TB) > 5 mg/dl och direkt bilirubin (DB) > 1 mg/dl eller,
- Protrombintiden (PT) förlängs med mer än 3 sekunder efter parenteral vitamin K administrering eller,
- Ascites som kräver diuretikabehandling eller,
- Serumalbumin < 3 g/dl
Bevis på akut leversvikt:
- Ingen tidigare historia av leversjukdom och
- PT > 20 sekunder eller INR > 2,0 svarar inte på parenteral vitamin K administrering eller,
- PT > 15 sekunder eller internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,5 med förändring i mental status som kan tillskrivas leverencefalopati
- Historik av kolangit eller gallgångsförträngningar som kräver intervention
- Levertransplantation
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: UDCA-uttag och återinförande
Varje studieobjekt kommer att genomgå seriellt UDCA-uttag och återinstitution.
|
Pediatriska PSC-patienter som redan får UDCA-behandling kommer att gå in i en fyrfasstudie bestående av insamling av baslinjedata (fas I, 4 veckor), 50 % minskning av UDCA-dosen (fas II, 4 veckor), utsättande av UDCA (fas III, 8 veckor). ) och återinsättande av behandlingen med en dos av 20 mg/kg/dag (fas IV, 8 veckor).
Övervakning och endpoint-utvärdering för varje fas kommer att inkludera leverkemi och kliniska data.
Jämförelser kommer att göras mellan baslinjen och slutet av fas III (primärt utfall) och mellan slutet av fas III och slutet av fas IV (sekundärt utfall).
Serumcytokinbiomarkörer kommer att mätas och jämföras mellan baslinjen och slutet av fas III och mellan slutet av fas III och IV.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Det primära resultatet kommer att vara förändringen i alaninaminotransferas (ALT), gamma-glutamyltranspeptidas (GGT) eller biomarkörer för inflammation hos studiepersoner vid baslinjen jämfört med slutet av fas III (avbrytande av UDCA) av studien.
Tidsram: 16 veckor
|
Fas I-4 veckor, Fas II-4 veckor, Fas III-8 veckor, Fas IV-8 veckor
|
16 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ett sekundärt resultat kommer att vara förändringen av ALT, GGT eller biomarkörer för inflammation hos försökspersoner i slutet av Fas III (UDCA-avbrott) jämfört med slutet av Fas IV (UDCA-återinstitution) av studien.
Tidsram: 8 veckor
|
Fas I-4 veckor, Fas II-4 veckor, Fas III-8 veckor, Fas IV-8 veckor
|
8 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Dennis D Black, M.D., University of Tennessee Health Science Center
- Huvudutredare: Benjamin Shneider, M.D., Baylor College of Medicine
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 oktober 2010
Primärt slutförande (Faktisk)
1 december 2016
Avslutad studie (Faktisk)
1 juni 2017
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
12 mars 2010
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
16 mars 2010
Första postat (Uppskatta)
17 mars 2010
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
26 oktober 2017
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
24 oktober 2017
Senast verifierad
1 september 2017
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- FD-003709
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .