Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der Therapie mit Ursodeoxycholsäure bei pädiatrischer primär sklerosierender Cholangitis

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC), eine verheerende und schleichend fortschreitende cholestatische Lebererkrankung, resultiert aus fortschreitender Entzündung, Fibrose und Verödung der intra- und extrahepatischen Gallenwege, was zu Zirrhose und Lebererkrankung im Endstadium führt. PSC ist eine seltene Erkrankung (Prävalenz in den USA 8-14/100.000 mit noch geringerer Prävalenz bei Kindern). Obwohl die Prognose bei Kindern etwas besser sein kann, benötigt etwa ein Drittel der pädiatrischen Patienten bis zum Erwachsenenalter eine Transplantation. Abgesehen von der Transplantation gibt es bisher keine Therapie, die schlüssig bewiesen ist, dass sie das Langzeitergebnis verbessert. Ursodeoxycholsäure (UDCA) verbessert die biochemischen Marker von Lebererkrankungen, obwohl in hohen Dosen das Langzeitergebnis bei Erwachsenen nicht eindeutig verbessert wird. Darüber hinaus deutete eine kürzlich durchgeführte große Studie mit Erwachsenen zur hochdosierten UDCA-Therapie auf eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und schlechter Ergebnisse bei der UDCA-Behandlung hin, was viele Zentren dazu veranlasste, die UDCA-Therapie bei erwachsenen Patienten einzustellen. PSC im Kindesalter unterscheidet sich von der Erkrankung bei Erwachsenen, einschließlich einer stärkeren Assoziation sowohl mit Autoimmunmarkern als auch mit histologischen Merkmalen und einem Trend zu höheren Transaminasen bei der Diagnose. Darüber hinaus gibt es als Reaktion auf eine UDCA-Therapie mit mittlerer Dosis eine deutlichere und schnellere Verbesserung der Biochemie im Vergleich zu Erwachsenen. Angesichts der raschen Normalisierung der Leberenzyme und der Tatsache, dass UDCA von Kindern gut vertragen wird, zögern pädiatrische Hepatologen, die Ergebnisse der UDCA-Studie bei Erwachsenen auf Kinder zu übertragen und die UDCA-Therapie abzubrechen. Dies stellt ein erhebliches Dilemma dar: Sollte die UDCA-Therapie bei pädiatrischen PSC-Patienten abgebrochen werden, um einen möglichen nachteiligen Einfluss auf die Langzeitprognose zu vermeiden, mit dem Risiko, einen möglichen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf bei Kindern zu verlieren? Zusätzliche Faktoren bei Kindern mit PSC/Autoimmunhepatitis (AIH)-Überschneidung sind die langfristigen Nebenwirkungen von Kortikosteroiden und der Anwendung von Azathioprin. Wenn die UDCA-Therapie als Monotherapie wirksam ist, können diese Komplikationen vermieden werden. Daher schlagen wir eine vorläufige UDCA-Entzugs- und Wiedereinsetzungsstudie bei pädiatrischen PSC-Patienten vor, um Daten zu sammeln, die das Design einer größeren, längerfristigen randomisierten, placebokontrollierten Studie zur UDCA-Therapie bei PSC im Kindesalter unterstützen. Diese Pilotstudie, die die Infrastruktur und die teilnehmenden Zentren des STOPSC-Konsortiums (Studies of Primary Sclerosing Cholangitis) nutzen wird, wird die folgenden Hypothesen testen: 1) Die UDCA-Therapie führt zu einer schnellen biochemischen Reaktion bei Kindern mit PSC, sodass ein Absetzen zu einer Zunahme führen würde biochemischer Nachweis einer Krankheit. 2) Die UDCA-Therapie unterdrückt Leber- und Gallenentzündungen bei Kindern mit PSC, daher würde ein Absetzen der Therapie zu einem Ausbruch der Entzündungsaktivität und einem Anstieg der Zytokin-Biomarker im Serum führen. 3) Die biochemische Kontrolle von PSC im Kindesalter mit histologischen Merkmalen von AIH ist von der Behandlung abhängig mit Immunsuppression zusätzlich zu UDCA, daher wird sich PSC im Kindesalter ohne histologische Merkmale einer AIH mit UDCA-Entzug im Vergleich zu PSC mit histologischen Merkmalen einer AIH signifikant verschlechtern.