Estudio de seguridad y eficacia de la terapia con ácido ursodesoxicólico en la colangitis esclerosante primaria pediátrica
24 de octubre de 2017 actualizado por: University of Tennessee
Terapia con ácido ursodesoxicólico en la colangitis esclerosante primaria pediátrica: un ensayo piloto de retiro/reinstauración
La colangitis esclerosante primaria (PSC), aunque poco común, es una enfermedad hepática devastadora e insidiosamente progresiva, que resulta del avance de la inflamación, fibrosis y obliteración de los conductos biliares en el hígado, lo que lleva a cirrosis y enfermedad hepática en etapa terminal.
Aunque el pronóstico en los niños puede ser algo mejor que el de los adultos, aproximadamente un tercio de los pacientes pediátricos requieren un trasplante en la edad adulta.
Aparte del trasplante, hasta la fecha no existe ninguna terapia que haya demostrado de manera concluyente que mejore el resultado a largo plazo.
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) mejora los marcadores bioquímicos de la enfermedad hepática, aunque en dosis altas no mejora claramente el resultado a largo plazo en adultos y, en un estudio reciente, en realidad puede haber empeorado el resultado.
La colangitis esclerosante primaria infantil es diferente de la colangitis esclerosante primaria del adulto en muchos aspectos, y los niños pueden obtener más beneficios a corto y largo plazo que los adultos.
Este estudio multicéntrico único monitoreará cuidadosamente los efectos de la abstinencia y el reinicio de UDCA en la lesión e inflamación hepática en niños con colangitis esclerosante primaria.
Los datos preliminares ayudarán en el diseño de un estudio más grande y definitivo para determinar si el UDCA tiene un papel beneficioso en el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria en niños.
Fuente de financiación - FDA OOPD
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La colangitis esclerosante primaria (PSC), una enfermedad hepática colestásica devastadora e insidiosamente progresiva, resulta del avance de la inflamación, fibrosis y obliteración de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, lo que lleva a cirrosis y enfermedad hepática terminal.
La colangitis esclerosante primaria es un trastorno poco común (prevalencia en los EE. UU. de 8-14/100 000 con una prevalencia aún más baja en niños).
Aunque el pronóstico en los niños puede ser algo mejor, aproximadamente un tercio de los pacientes pediátricos requieren un trasplante en la edad adulta.
Aparte del trasplante, hasta la fecha no existe ninguna terapia que haya demostrado de manera concluyente que mejore el resultado a largo plazo.
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) mejora los marcadores bioquímicos de la enfermedad hepática, aunque en dosis altas no mejora claramente el resultado a largo plazo en adultos.
Además, un gran ensayo reciente en adultos de la terapia con UDCA en dosis altas sugirió una mayor incidencia de eventos adversos graves y malos resultados con el tratamiento con UDCA, lo que llevó a muchos centros a suspender la terapia con UDCA en pacientes adultos.
La colangitis esclerosante primaria infantil es diferente de la enfermedad adulta, incluida una asociación más fuerte con marcadores autoinmunes y características histológicas y una tendencia a transaminasas más altas en el momento del diagnóstico.
Además, en respuesta a la terapia con dosis intermedias de UDCA, hay una mejoría más llamativa y rápida en la bioquímica en comparación con los adultos.
A la luz de la pronta normalización de las enzimas hepáticas y el hecho de que el UDCA es bien tolerado en los niños, los hepatólogos pediátricos son reacios a generalizar los resultados del estudio de UDCA en adultos a los niños y suspender la terapia con UDCA.
Esto presenta un dilema significativo: ¿Debe suspenderse la terapia con AUDC en pacientes pediátricos con colangitis esclerosante primaria para evitar una posible influencia adversa en el pronóstico a largo plazo con el riesgo de perder un posible efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad en los niños?
Factores adicionales en niños con superposición de CEP/hepatitis autoinmune (AIH) son los efectos adversos a largo plazo del uso de corticosteroides y azatioprina.
Si la terapia con UDCA es efectiva como monoterapia, estas complicaciones pueden evitarse.
Por lo tanto, proponemos un ensayo preliminar de retirada y reinstitución de UDCA en pacientes pediátricos con colangitis esclerosante primaria para recopilar datos que respalden el diseño de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, más grande y a más largo plazo de la terapia con AUDC en la colangitis esclerosante primaria infantil.
Este estudio piloto, que utilizará la infraestructura y los centros participantes del consorcio STOPSC (Estudios de colangitis esclerosante primaria), pondrá a prueba las siguientes hipótesis: 1) La terapia con UDCA produce una respuesta bioquímica rápida en niños con colangitis esclerosante primaria, por lo que la retirada conduciría a una mayor evidencia bioquímica de la enfermedad.
2) La terapia con UDCA suprime la inflamación hepática y biliar en niños con colangitis esclerosante primaria, por lo que la suspensión de la terapia daría lugar a un estallido de actividad inflamatoria y un aumento de los biomarcadores de citoquinas séricas. 3) El control bioquímico de la colangitis esclerosante primaria infantil con características histológicas de AIH depende del tratamiento. con inmunosupresión además de UDCA, por lo tanto, la CEP infantil sin características histológicas de AIH empeorará significativamente con la retirada de UDCA en comparación con la CEP con características histológicas de AIH.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
27
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06510
- Yale New Haven Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60614
- Northwestern University
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 07624
- Mount Sinai School of Medicine
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- University of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38103
- University of Tennessee Health Science Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
1 año a 17 años (Niño, Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer < 21 años de edad, sin restricciones raciales o étnicas
CEP pediátrica diagnosticada según los criterios desarrollados por STOPSC (se requieren 2 de 3):
- La GGT sérica aumentó más del 50 % por encima del límite superior normal para la edad
- Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP), colangiografía transhepática percutánea (PTC) o colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP) hallazgos de irregularidades del conducto biliar intrahepático y/o extrahepático compatibles con PSC
- Anomalías en la biopsia hepática compatibles con lesión biliar crónica Tenga en cuenta que estos criterios incluirán a pacientes con colangitis esclerosante primaria de conductos pequeños que tienen imágenes biliares normales con los criterios bioquímicos e histológicos requeridos.
- También se incluirán pacientes con superposición de PSC/AIH que cumplan con los criterios para PSC y que tengan características histológicas hepáticas de AIH.
- Enfermedad hepática bioquímicamente inactiva definida por ALT y GGT < 2,0 X límite superior normal (ULN) medido en dos ocasiones separadas con > 2 semanas de diferencia
- Terapia previa y en curso con UDCA a una dosis de al menos 13 mg/kg/día o 600 mg/día durante más de 6 meses
- Capacidad para tragar pastillas.
- Enfermedad inflamatoria intestinal latente (EII) como se refleja en una puntuación del índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica modificada de menos de 6 o una puntuación del índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica modificada de menos de 15.
- No excluido por los criterios de exclusión de CEP pediátrica de STOPSC (consulte el Apéndice) que están diseñados para minimizar los diagnósticos erróneos debido a otras enfermedades hepáticas primarias, lesión/cirugía biliar anterior, terapias o trastornos sistémicos que pueden afectar secundariamente al hígado o las vías biliares.
- Los sujetos permanecerán con todos los medicamentos actuales, incluidos los de la EII y la terapia inmunosupresora.
- Las mujeres en edad fértil deberán someterse a una prueba de embarazo y, si son sexualmente activas, deberán utilizar un método anticonceptivo aceptado durante el transcurso del estudio.
- El padre o tutor legal debe estar dispuesto a proporcionar la documentación de consentimiento informado firmada y fechada. Se obtendrá el consentimiento del niño, niña o adolescente según corresponda.
Criterio de exclusión:
Evidencia de cirrosis descompensada:
Cirrosis definida por hallazgos de biopsia o evidencia de hipertensión portal sin otra causa conocida y:
- Recuento de plaquetas < 100.000 o,
- Bazo palpable a más de 2 cm por debajo del reborde costal izquierdo o,
- Ascitis o,
- Várices u otra manifestación GI de hipertensión portal
Enfermedad hepática descompensada definida por:
- Bilirrubina sérica total (TB) > 5 mg/dl y bilirrubina directa (DB) > 1 mg/dl o,
- Tiempo de protrombina (PT) prolongado en más de 3 segundos después de la administración parenteral de vitamina K o,
- Ascitis que requiere tratamiento con diuréticos o,
- Albúmina sérica < 3 g/dl
Evidencia de insuficiencia hepática aguda:
- Sin antecedentes de enfermedad hepática y
- PT > 20 segundos o INR > 2,0 que no responde a la administración parenteral de vitamina K o,
- PT > 15 segundos o índice internacional normalizado (INR) > 1,5 con cambio en el estado mental atribuible a encefalopatía hepática
- Antecedentes de colangitis o estenosis de las vías biliares que requieran intervención.
- Trasplante de hígado
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Retiro y reinstitución de UDCA
Cada sujeto del estudio se someterá a retiros y reinstituciones de UDCA en serie.
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Los pacientes pediátricos con colangitis esclerosante primaria que ya reciben terapia con UDCA ingresarán a un ensayo de cuatro fases que consiste en la recopilación de datos de referencia (fase I, 4 semanas), reducción del 50 % en la dosis de UDCA (fase II, 4 semanas), interrupción de UDCA (fase III, 8 semanas ) y restitución de la terapia a la dosis de 20 mg/kg/día (fase IV, 8 semanas).
La vigilancia y la evaluación del punto final para cada fase incluirán bioquímica hepática y datos clínicos.
Se realizarán comparaciones entre el inicio y el final de la fase III (resultado principal) y entre el final de la fase III y el final de la fase IV (resultado secundario).
Los biomarcadores de citocinas séricas se medirán y compararán entre el inicio y el final de la fase III y entre el final de las fases III y IV.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El resultado principal será el cambio en la alanina aminotransferasa (ALT), la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) o los biomarcadores de inflamación en los sujetos del estudio al inicio del estudio en comparación con el final de la Fase III (interrupción de UDCA) del estudio.
Periodo de tiempo: 16 semanas
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Fase I-4 semanas, Fase II-4 semanas, Fase III-8 semanas, Fase IV-8 semanas
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16 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Un resultado secundario será el cambio en ALT, GGT o biomarcadores de inflamación en los sujetos del estudio al final de la Fase III (interrupción de UDCA) en comparación con el final de la Fase IV (reinstauración de UDCA) del estudio.
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Fase I-4 semanas, Fase II-4 semanas, Fase III-8 semanas, Fase IV-8 semanas
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8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Dennis D Black, M.D., University of Tennessee Health Science Center
- Investigador principal: Benjamin Shneider, M.D., Baylor College of Medicine
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
1 de octubre de 2010
Finalización primaria (Actual)
1 de diciembre de 2016
Finalización del estudio (Actual)
1 de junio de 2017
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
12 de marzo de 2010
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
16 de marzo de 2010
Publicado por primera vez (Estimar)
17 de marzo de 2010
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
26 de octubre de 2017
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
24 de octubre de 2017
Última verificación
1 de septiembre de 2017
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- FD-003709
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