Исследование безопасности и эффективности терапии урсодезоксихолевой кислотой при первичном склерозирующем холангите у детей
24 октября 2017 г. обновлено: University of Tennessee
Терапия урсодезоксихолевой кислотой при первичном склерозирующем холангите у детей: пилотное испытание отмены/возобновления
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ), хотя и встречается редко, представляет собой разрушительное и коварно прогрессирующее заболевание печени, возникающее в результате прогрессирующего воспаления, фиброза и облитерации желчных протоков в печени, что приводит к циррозу и терминальной стадии заболевания печени.
Хотя прогноз у детей может быть несколько лучше, чем у взрослых, примерно одной трети детей требуется трансплантация во взрослом возрасте.
Помимо трансплантации, на сегодняшний день не существует убедительно доказанных методов лечения, улучшающих долгосрочные результаты.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) улучшает биохимические маркеры заболевания печени, хотя в высоких дозах явно не улучшает долгосрочный исход у взрослых, а в недавнем исследовании, возможно, даже ухудшила исход.
ПСХ у детей во многих отношениях отличается от ПСХ у взрослых, и дети могут получать больше краткосрочной, а также долгосрочной пользы, чем взрослые.
В этом уникальном многоцентровом исследовании будет тщательно отслеживаться влияние отмены и возобновления приема УДХК на повреждение и воспаление печени у детей с ПСХ.
Предварительные данные помогут в разработке более точного более крупного исследования, чтобы определить, играет ли УДХК положительную роль в лечении ПСХ у детей.
Источник финансирования - FDA OOPD
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ), разрушительное и коварно прогрессирующее холестатическое заболевание печени, возникает в результате прогрессирующего воспаления, фиброза и облитерации внутри- и внепеченочных желчных протоков, что приводит к циррозу и терминальной стадии заболевания печени.
ПСХ является необычным заболеванием (распространенность в США 8-14/100 000 с еще более низкой распространенностью среди детей).
Хотя прогноз у детей может быть несколько лучше, примерно одной трети детей требуется трансплантация во взрослом возрасте.
Помимо трансплантации, на сегодняшний день не существует убедительно доказанных методов лечения, улучшающих долгосрочные результаты.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) улучшает биохимические маркеры заболевания печени, хотя в высоких дозах явно не улучшает отдаленные результаты у взрослых.
Кроме того, недавнее крупное исследование терапии высокими дозами УДХК у взрослых показало более высокую частоту серьезных побочных эффектов и неблагоприятных исходов при лечении УДХК, что привело к тому, что многие центры прекратили терапию УДХК у взрослых пациентов.
Детский ПСХ отличается от взрослого заболевания более сильной связью как с аутоиммунными маркерами, так и с гистологическими особенностями, а также тенденцией к более высоким уровням трансаминаз при постановке диагноза.
Кроме того, в ответ на терапию УДХК в средних дозах наблюдается более выраженное и быстрое улучшение биохимических показателей по сравнению со взрослыми.
В связи с быстрой нормализацией ферментов печени и хорошей переносимостью УДХК у детей детские гепатологи неохотно обобщают результаты исследования УДХК у взрослых на детей и прекращают терапию УДХК.
Это представляет серьезную дилемму: следует ли прекратить терапию УДХК у детей с ПСХ, чтобы избежать возможного неблагоприятного влияния на долгосрочный прогноз с риском потери возможного положительного эффекта на прогрессирование заболевания у детей?
Дополнительными факторами у детей с перекрытием ПСХ/аутоиммунного гепатита (АИГ) являются долгосрочные побочные эффекты применения кортикостероидов и азатиоприна.
Если терапия УДХК эффективна в качестве монотерапии, этих осложнений можно избежать.
Поэтому мы предлагаем предварительное исследование отмены и повторного введения УДХК у детей с ПСХ, чтобы собрать данные для поддержки дизайна более крупного, долгосрочного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования терапии УДХК при ПСХ у детей.
В этом пилотном исследовании, в котором будет задействована инфраструктура и центры-участники консорциума STOPSC (Исследования первичного склерозирующего холангита), будут проверены следующие гипотезы: 1) Терапия УДХК дает быстрый биохимический ответ у детей с ПСХ, поэтому отмена приведет к биохимические признаки болезни.
2) Терапия УДХК подавляет воспаление печени и желчевыводящих путей у детей с ПСХ, поэтому отмена терапии может привести к всплеску воспалительной активности и увеличению биомаркеров цитокинов в сыворотке крови, 3) Биохимический контроль детского ПСХ с гистологическими признаками АИГ зависит от лечения с иммуносупрессией в дополнение к УДХК, поэтому детский ПСХ без гистологических признаков АИГ будет значительно ухудшаться при отмене УДХК по сравнению с ПСХ с гистологическими признаками АИГ.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
27
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85016
- Phoenix Children's Hospital
-
-
California
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06510
- Yale New Haven Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60614
- Northwestern University
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 07624
- Mount Sinai School of Medicine
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15213
- University of Pittsburgh
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38103
- University of Tennessee Health Science Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 1 год до 17 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Мужчина или женщина до 21 года, без расовых или этнических ограничений
Детский ПСХ, диагностированный в соответствии с критериями, разработанными STOPSC (необходимо 2 из 3):
- ГГТ сыворотки увеличился более чем на 50% выше верхней границы возрастной нормы.
- Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХ) или магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) — признаки внутрипеченочных и/или внепеченочных желчных протоков, соответствующие ПСХ
- Аномалии биопсии печени, соответствующие хроническому поражению желчевыводящих путей. Обратите внимание, что эти критерии будут включать пациентов с ПСХ малых протоков, у которых визуализация желчных путей в норме с необходимыми биохимическими и гистологическими критериями.
- Также будут включены пациенты с перекрытием ПСХ/АИГ, которые соответствуют критериям ПСХ и имеют гистологические признаки АИГ печени.
- Биохимически спокойное заболевание печени, определяемое по показателям АЛТ и ГГТ < 2,0 X верхней границы нормы (ВГН), измеренным в двух отдельных случаях с интервалом > 2 недель.
- Предшествующая и продолжающаяся терапия УДХК в дозе не менее 13 мг/кг/сутки или 600 мг/сутки в течение более 6 мес.
- Способность глотать таблетки
- Спокойное воспалительное заболевание кишечника (IBD), которое отражает модифицированный индекс активности педиатрического язвенного колита менее 6 или модифицированный индекс активности детской болезни Крона менее 15.
- Не исключен в соответствии с критериями исключения STOPSC для детского ПСХ (см. Приложение), которые предназначены для минимизации неправильного диагноза из-за других первичных заболеваний печени, предшествующего повреждения/операции желчевыводящих путей, терапии или системных заболеваний, которые могут вторично повлиять на печень и/или желчевыводящие пути.
- Субъекты останутся на всех текущих лекарствах, включая лекарства от ВЗК и иммуносупрессивную терапию.
- Субъекты женского пола детородного возраста должны будут пройти тест на беременность, а если они ведут активную половую жизнь, в ходе исследования им будет необходимо использовать принятый метод контроля над рождаемостью.
- Родитель или законный опекун должен быть готов предоставить подписанную и датированную документацию об информированном согласии. При необходимости будет получено согласие ребенка или подростка.
Критерий исключения:
Признаки декомпенсированного цирроза печени:
Цирроз печени, определяемый по результатам биопсии или признакам портальной гипертензии без какой-либо другой известной причины, а также:
- Количество тромбоцитов < 100 000 или,
- Селезенка пальпируется более чем на 2 см ниже края левой реберной дуги или,
- Асцит или,
- Варикоз или другое желудочно-кишечное проявление портальной гипертензии
Декомпенсированное заболевание печени определяется:
- Общий билирубин сыворотки (TB) > 5 мг/дл и прямой билирубин (DB) > 1 мг/дл или,
- Протромбиновое время (ПВ) удлинено более чем на 3 секунды после парентерального введения витамина К или,
- Асцит, требующий диуретической терапии или,
- Сывороточный альбумин < 3 г/дл
Признаки острой печеночной недостаточности:
- Отсутствие в анамнезе заболеваний печени и
- ПВ > 20 секунд или МНО > 2,0, не реагирующие на парентеральное введение витамина К, или,
- ПВ > 15 секунд или международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 с изменением психического статуса, приписываемым печеночной энцефалопатии
- История холангита или стриктур желчных протоков, требующих вмешательства
- Трансплантация печени
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Изъятие и восстановление УДХК
Каждый субъект исследования будет подвергаться серийному изъятию и повторному введению УДХК.
|
У детей с ПСХ, уже получающих терапию УДХК, будет проведено четырехэтапное исследование, состоящее из сбора исходных данных (фаза I, 4 недели), снижения дозы УДХК на 50% (фаза II, 4 недели), прекращения приема УДХК (фаза III, 8 недель). ) и возобновление терапии в дозе 20 мг/кг/сут (фаза IV, 8 недель).
Наблюдение и оценка конечных точек для каждой фазы будут включать биохимический анализ печени и клинические данные.
Сравнения будут проводиться между исходным уровнем и концом фазы III (первичный результат), а также между концом фазы III и концом фазы IV (вторичный результат).
Биомаркеры сывороточных цитокинов будут измеряться и сравниваться между исходным уровнем и концом фазы III, а также между концом фаз III и IV.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Первичным результатом будет изменение аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) или биомаркеров воспаления у субъектов исследования на исходном уровне по сравнению с окончанием фазы III (прекращение УДХК) исследования.
Временное ограничение: 16 недель
|
Фаза I-4 недели, Фаза II-4 недели, Фаза III-8 недель, Фаза IV-8 недель
|
16 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Вторичным результатом будет изменение АЛТ, ГГТ или биомаркеров воспаления у субъектов исследования в конце фазы III (прекращение приема УДХК) по сравнению с окончанием фазы IV (восстановление УДХК) исследования.
Временное ограничение: 8 недель
|
Фаза I-4 недели, Фаза II-4 недели, Фаза III-8 недель, Фаза IV-8 недель
|
8 недель
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Dennis D Black, M.D., University of Tennessee Health Science Center
- Главный следователь: Benjamin Shneider, M.D., Baylor College of Medicine
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 октября 2010 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 декабря 2016 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 июня 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
12 марта 2010 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
16 марта 2010 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
17 марта 2010 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
26 октября 2017 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
24 октября 2017 г.
Последняя проверка
1 сентября 2017 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- FD-003709
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .