Estudo de Segurança e Eficácia da Terapia com Ácido Ursodesoxicólico na Colangite Esclerosante Primária Pediátrica
24 de outubro de 2017 atualizado por: University of Tennessee
Terapia com ácido ursodesoxicólico em colangite esclerosante primária pediátrica: um estudo piloto de retirada/reinstituição
A colangite esclerosante primária (PSC), embora incomum, é uma doença hepática devastadora e insidiosamente progressiva, resultante do avanço da inflamação, fibrose e obliteração dos ductos biliares no fígado, levando à cirrose e à doença hepática terminal.
Embora o prognóstico em crianças possa ser um pouco melhor do que em adultos, aproximadamente um terço dos pacientes pediátricos necessita de transplante na idade adulta.
Além do transplante, até o momento não há nenhuma terapia comprovada de forma conclusiva para melhorar o resultado a longo prazo.
O ácido ursodesoxicólico (UDCA) melhora os marcadores bioquímicos da doença hepática, embora em altas doses não melhore claramente o resultado a longo prazo em adultos e, em um estudo recente, pode realmente piorar o resultado.
A PSC infantil é diferente da PSC adulta em muitos aspectos, e as crianças podem obter mais benefícios a curto prazo, bem como a longo prazo, do que os adultos.
Este estudo multicêntrico exclusivo monitorará cuidadosamente os efeitos da retirada e reinício do UDCA na lesão hepática e inflamação em crianças com CEP.
Os dados preliminares ajudarão no desenho de um estudo mais amplo e definitivo para determinar se o UDCA tem um papel benéfico no tratamento da CEP em crianças.
Fonte de Financiamento - FDA OOPD
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A colangite esclerosante primária (PSC), uma doença hepática colestática devastadora e insidiosamente progressiva, resulta do avanço da inflamação, fibrose e obliteração dos ductos biliares intra e extra-hepáticos, levando à cirrose e à doença hepática terminal.
A CEP é um distúrbio incomum (prevalência nos EUA de 8-14/100.000 com prevalência ainda menor em crianças).
Embora o prognóstico em crianças possa ser um pouco melhor, aproximadamente um terço dos pacientes pediátricos necessita de transplante na idade adulta.
Além do transplante, até o momento não há nenhuma terapia comprovada de forma conclusiva para melhorar o resultado a longo prazo.
O ácido ursodesoxicólico (UDCA) melhora os marcadores bioquímicos da doença hepática, embora em altas doses não melhore claramente o resultado a longo prazo em adultos.
Além disso, um grande estudo recente de terapia com UDCA em altas doses em adultos sugeriu uma maior incidência de eventos adversos graves e resultados ruins com o tratamento com UDCA, levando muitos centros a descontinuar a terapia com UDCA em pacientes adultos.
A CEP infantil é diferente da doença adulta, incluindo uma associação mais forte com marcadores autoimunes e características histológicas e uma tendência a transaminases mais altas no diagnóstico.
Além disso, em resposta à terapia com UDCA de dose intermediária, há uma melhora mais marcante e imediata nas bioquímicas em comparação com adultos.
À luz da rápida normalização das enzimas hepáticas e do fato de que o UDCA é bem tolerado em crianças, os hepatologistas pediátricos relutam em generalizar os resultados do estudo de UDCA em adultos para crianças e interromper a terapia com UDCA.
Isso apresenta um dilema significativo: a terapia com UDCA deve ser interrompida em pacientes pediátricos com CEP para evitar uma possível influência adversa no prognóstico de longo prazo com o risco de perder um possível efeito benéfico na progressão da doença em crianças?
Fatores adicionais em crianças com sobreposição de CEP/hepatite autoimune (HAI) são os efeitos adversos de longo prazo dos corticosteroides e do uso de azatioprina.
Se a terapia com UDCA for eficaz como monoterapia, essas complicações podem ser evitadas.
Portanto, propomos um estudo preliminar de retirada e reinstituição do UDCA em pacientes pediátricos com CEP para coletar dados para apoiar o desenho de um estudo maior, randomizado, controlado por placebo, de longo prazo, da terapia com UDCA na CEP infantil.
Este estudo piloto, que utilizará a infraestrutura e os centros participantes do consórcio STOPSC (Studies of Primary Sclerosing Chongitis), testará as seguintes hipóteses: 1) A terapia com UDCA produz uma resposta bioquímica rápida em crianças com CEP, portanto, a retirada levaria a um aumento evidência bioquímica da doença.
2) A terapia com UDCA suprime a inflamação hepática e biliar em crianças com CEP, portanto, a retirada da terapia resultaria em uma explosão de atividade inflamatória e um aumento nos biomarcadores de citocinas séricas, 3) O controle bioquímico da CEP infantil com características histológicas de HAI depende do tratamento com imunossupressão além de UDCA, portanto, a CEP infantil sem características histológicas de HAI piorará significativamente com a retirada do UDCA em comparação com a CEP com características histológicas de HAI.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
27
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06510
- Yale New Haven Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60614
- Northwestern University
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 07624
- Mount Sinai School of Medicine
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- University of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38103
- University of Tennessee Health Science Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
1 ano a 17 anos (Filho, Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homem ou mulher < 21 anos de idade, sem restrições raciais ou étnicas
PSC pediátrico diagnosticado de acordo com os critérios desenvolvidos pelo STOPSC (2 de 3 necessários):
- A GGT sérica aumentou mais de 50% acima do limite superior do normal para a idade
- Achados de colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), colangiografia trans-hepática percutânea (PTC) ou colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) de irregularidades do ducto biliar intra-hepático e/ou extra-hepático consistentes com CEP
- Anormalidades da biópsia hepática consistentes com lesão biliar crônica Observe que esses critérios incluirão pacientes com CEP de ductos pequenos que apresentam imagens biliares normais com os critérios bioquímicos e histológicos necessários.
- Também serão incluídos pacientes com sobreposição de PSC/HAI que atendem aos critérios para PSC e apresentam características histológicas hepáticas de HAI.
- Doença hepática bioquimicamente quiescente definida por ALT e GGT < 2,0 X limite superior do normal (LSN) medidos em duas ocasiões separadas > 2 semanas de intervalo
- Terapia anterior e contínua com UDCA em uma dose de pelo menos 13 mg/kg/dia ou 600 mg/dia por mais de 6 meses
- Capacidade de engolir comprimidos
- Doença inflamatória intestinal (DII) quiescente, refletida por uma pontuação modificada do Índice de Atividade da Colite Ulcerosa Pediátrica inferior a 6 ou uma pontuação modificada do Índice de Atividade da Doença de Crohn Pediátrica inferior a 15.
- Não excluído pelos critérios de exclusão de PSC pediátrica STOPSC (consulte o Apêndice) que são projetados para minimizar erros de diagnóstico devido a outras doenças hepáticas primárias, lesão/cirurgia biliar anterior, terapias ou distúrbios sistêmicos que podem afetar secundariamente o fígado e/ou o trato biliar.
- Os indivíduos permanecerão com todos os medicamentos atuais, incluindo aqueles para DII e terapia imunossupressora.
- Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva serão obrigados a fazer um teste de gravidez e, se sexualmente ativos, serão obrigados a usar um método aceito de controle de natalidade durante o curso do estudo.
- Os pais ou responsáveis legais devem estar dispostos a fornecer documentação de consentimento informado assinada e datada. O consentimento da criança ou adolescente será obtido conforme o caso.
Critério de exclusão:
Evidência de cirrose descompensada:
Cirrose definida por achados de biópsia ou evidência de hipertensão portal sem outra causa conhecida e:
- Contagem de plaquetas < 100.000 ou,
- Baço palpável a mais de 2 cm abaixo do rebordo costal esquerdo ou,
- Ascite ou,
- Varizes ou outra manifestação GI de hipertensão portal
Doença hepática descompensada definida por:
- Bilirrubina total sérica (TB) > 5 mg/dl e bilirrubina direta (DB) > 1 mg/dl ou,
- Tempo de protrombina (PT) prolongado em mais de 3 segundos após administração parenteral de vitamina K ou,
- Ascite que requer terapia diurética ou,
- Albumina sérica < 3 g/dl
Evidência de insuficiência hepática aguda:
- Sem história prévia de doença hepática e
- PT > 20 segundos ou INR > 2,0 sem resposta à administração parenteral de vitamina K ou,
- PT > 15 segundos ou razão normalizada internacional (INR) > 1,5 com alteração do estado mental atribuível a encefalopatia hepática
- História de colangite ou estenoses do ducto biliar que requerem intervenção
- transplante de fígado
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Retirada e Reinstituição da UDCA
Cada sujeito do estudo passará pela retirada e reinstituição do UDCA em série.
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Os pacientes pediátricos com CEP que já recebem terapia com UDCA entrarão em um estudo de quatro fases que consiste na coleta de dados de linha de base (fase I, 4 semanas), redução de 50% na dose de UDCA (fase II, 4 semanas), descontinuação do UDCA (fase III, 8 semanas ) e reinstituição da terapia na dose de 20 mg/kg/dia (fase IV, 8 semanas).
A vigilância e a avaliação do ponto final para cada fase incluirão análises químicas do fígado e dados clínicos.
As comparações serão feitas entre a linha de base e o final da fase III (resultado primário) e entre o final da fase III e o final da fase IV (resultado secundário).
Os biomarcadores de citocinas séricas serão medidos e comparados entre o início e o final da fase III e entre o final das fases III e IV.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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O resultado primário será a alteração na alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transpeptidase (GGT) ou biomarcadores para inflamação em indivíduos do estudo na linha de base em comparação com o final da Fase III (descontinuação do UDCA) do estudo.
Prazo: 16 semanas
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Fase I-4 semanas, Fase II-4 semanas, Fase III-8 semanas, Fase IV-8 semanas
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16 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Um resultado secundário será a mudança em ALT, GGT ou biomarcadores para inflamação em sujeitos do estudo no final da Fase III (descontinuação do UDCA) em comparação com o final da Fase IV (reinstituição do UDCA) do estudo.
Prazo: 8 semanas
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Fase I-4 semanas, Fase II-4 semanas, Fase III-8 semanas, Fase IV-8 semanas
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8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Dennis D Black, M.D., University of Tennessee Health Science Center
- Investigador principal: Benjamin Shneider, M.D., Baylor College of Medicine
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de outubro de 2010
Conclusão Primária (Real)
1 de dezembro de 2016
Conclusão do estudo (Real)
1 de junho de 2017
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
12 de março de 2010
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
16 de março de 2010
Primeira postagem (Estimativa)
17 de março de 2010
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
26 de outubro de 2017
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
24 de outubro de 2017
Última verificação
1 de setembro de 2017
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- FD-003709
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