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Γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 用于治疗患有复发性或难治性实体瘤、CNS 肿瘤、淋巴瘤或 T 细胞白血病的年轻患者

2014年11月4日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

RO4929097（一种口服小分子伽马分泌酶抑制剂）在患有复发/难治性实体瘤或中枢神经系统肿瘤、淋巴瘤或 T 细胞白血病的儿童中进行的 1/2 期研究

这项 I/II 期临床试验正在研究伽马分泌酶抑制剂 RO4929097 的副作用和最佳剂量，并观察它在治疗患有复发或难治性实体瘤、中枢神经系统肿瘤、淋巴瘤或 T 细胞白血病的年轻患者中的效果如何。 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 估计最大耐受剂量 (MTD) 并推荐 II 期剂量的 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 口服给患有复发或难治性实体瘤或淋巴瘤的儿童，分两个时间表：每天口服一次，连续 3 天/每周休息 4 天（时间表 A）或每天一次，连续 5 天每周一次（时间表 B）。

二。 定义和描述这种药物按照这些时间表对患有复发或难治性实体瘤、淋巴瘤或 T 细胞白血病的儿童的毒性。

三、 估计 MTD 和推荐的 II 期剂量的 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 与地塞米松一起使用。

四、 定义和描述与地塞米松一起给药的 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 的毒性。

V. 表征 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 在儿童难治性癌症中的药代动力学。

次要目标：

I. 在 I 期研究范围内初步确定 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 对儿童实体瘤或中枢神经系统肿瘤和淋巴瘤的抗肿瘤活性。

二。 获得关于γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 与地塞米松联合治疗儿童复发难治性 T 细胞白血病（T 急性淋巴细胞白血病 [ALL]）的抗肿瘤活性的初步疗效数据。

三、 研究γ-分泌酶抑制剂RO4929097对外周血单核细胞和/或T-ALL原始细胞中Hes1（毛发/分裂增强子）和Notch信号通路其他组分的影响。 （探索性的）IV。 通过 IHC 检查存档肿瘤样本中 JAGGED1、JAGGED2、裂解的 NOTCH1、HES1 和 HES5 的表达，并使用 FISH 分析检查 NOTCH1 或 NOTCH2 的扩增。 （探索性的）V. 使用 FDG PET 成像初步评估伽马分泌酶抑制剂 RO4929097 治疗后的变化。 （探索性的）

概要：这是一项多中心、I 期、剂量递增的γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 研究，随后是 II 期研究。 患者按顺序进入 A 组或 B 组。

A 组：患者在第 1-3、8-10、15-17 和 22-24 天接受口服 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097，每天一次。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。

B 组：患者在第 1-5、8-12、15-19 和 22-26 天接受口服 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097，每天一次。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。 患者还可以在 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 给药期间每天两次同时口服地塞米松。

一旦确定了 MTD 或推荐的 RO4929097 加地塞米松的 II 期剂量用于患有实体瘤（包括 CNS 肿瘤或淋巴瘤）的儿童，该剂量用于复发难治性 T-ALL 患者（研究的第 2 期部分）使用研究的时间表之一评估 RO4929097 与地塞米松的组合。 血液、血浆、骨髓和肿瘤组织样本可以在基线时收集，并在第一个疗程期间定期收集，用于相关实验室和肿瘤研究，包括药代动力学。

完成研究治疗后，对患者进行长达 30 天的随访。

*注意：该试验原定为 I/II 期，但试验从未继续到 II 期部分。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

129

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • 美国
    • California
      • Palo Alto、California、美国、94304
        • Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
      • Stanford、California、美国、94305
        • Stanford University Hospitals and Clinics
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60614
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • Columbia University Medical Center
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Baylor College of Medicine
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98105
        • Seattle Children's Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 21年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 组织学证实的恶性肿瘤（诊断或复发时）

    • 固有脑干肿瘤或视神经胶质瘤不需要活检
  • 无 B 细胞前体急性淋巴细胞淋巴瘤 (ALL) 或急性髓性白血病
  • 没有伴有 CNS3 疾病的 T 细胞白血病
  • 可测量或可评估的疾病
  • 目前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈疗法或疗法被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疾病状态
  • CNS 肿瘤患者的神经功能缺损必须已相对稳定 1 周
  • 无活动性中枢神经系统白血病

  • Karnofsky 体能状态 (PS) 50-100%（对于年龄 > 16 岁的患者）或 Lansky PS 50-100%（对于年龄≤16 岁的患者）

    • 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可走动以评估 PS

  • 无骨髓受累的实体瘤患者必须符合以下标准：

    • 外围 ANC ≥ 1,000/mm^3
    • 血小板计数 ≥ 100,000/mm^3（不依赖输血，定义为过去 7 天内未接受过血小板输注）
    • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（可能接受红细胞输注）
  • 患有已知骨髓转移性疾病的患者必须符合上述标准，并且不得已知对红细胞或血小板输注有抵抗力

  • 白血病患者必须符合以下标准：

    • 血小板计数 ≥ 20,000/mm^3（可能接受血小板输注）
    • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（可能接受红细胞输注）
    • 不得为红细胞或血小板输注难治性已知

  • 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70 mL/min 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

    • ≤ 0.6 mg/dL（1 至 < 2 岁的患者）
    • ≤ 0.8 mg/dL（2 至 < 6 岁的患者）
    • ≤ 1 mg/dL（6 至 < 10 岁的患者）
    • ≤ 1.2 mg/dL（10 至 < 13 岁的患者）
    • ≤ 1.4 mg/dL（女性患者 ≥ 13 岁）
    • ≤ 1.5 mg/dL（13 至 < 16 岁的男性患者）
    • ≤ 1.7 mg/dL（男性患者 ≥ 16 岁）
  • 胆红素（结合和未结合的总和）≤ 1.5 倍正常上限 (ULN) 的年龄
  • ALT ≤ 110 U/L（为了本研究的目的，ALT 的 ULN 为 45 U/L）
  • 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL
  • 没有不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症或定义为 < 正常下限的低钾血症，尽管补充了足够的电解质
  • 基线 QTc < 450 毫秒
  • 未怀孕或哺乳
  • 妊娠试验阴性
  • 生育患者必须在研究治疗完成前、期间和完成后 ≥ 12 个月内使用有效的双重避孕方法（即，一种高效方法和一种额外有效的方法）≥ 4 周
  • 女性患者不得在研究治疗期间或之后捐献卵子
  • 研究者认为能够遵守研究的安全监测要求
  • 能够吞服药片和胶囊
  • 没有已知的吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的情况
  • 没有已知的甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性，没有已知的肝病史，也没有其他形式的肝炎或肝硬化
  • 没有已知的 HIV 阳性
  • 没有不受控制的感染
  • 没有归因于与γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 或地塞米松具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 患者不得在研究治疗期间或完成研究治疗后 ≥ 12 个月内献血
  • 无低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症或尽管补充了足够的电解质仍无法控制的低钾血症
  • 之前没有γ-分泌酶抑制剂 RO4929097
  • 从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复
  • 自先前的骨髓抑制化疗后超过 3 周（亚硝基脲类药物为 6 周）（对于实体瘤、CNS 肿瘤或淋巴瘤患者）

  • T细胞白血病患者必须符合以下标准：

    • 标准 ALL 维持化疗复发的患者在过去 3 天内不得接受维持化疗
    • 未接受标准 ALL 维持治疗而复发的患者符合条件，前提是自细胞毒性化疗完成后已≥ 14 天，羟基脲除外
    • 可以在研究治疗开始前开始并持续长达 24 小时的羟基脲细胞减灭术
  • 自先前的全身照射 (TBI)、颅脊髓放射治疗或骨盆 ≥ 50% 的放射治疗后至少 6 个月
  • 自其他先前的大量骨髓放疗后至少 6 周
  • 自先前的局部姑息性放疗（小端口）后至少 2 周
  • 至少 3 个月前的干细胞移植或抢救没有 TBI 并且没有活动性移植物抗宿主病的证据

  • 自生物制剂治疗完成后至少 7 天

    • 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该时间段必须延长到已知发生不良事件的时间之外（必须与研究主席讨论该时间间隔的持续时间）
  • 自先前用单克隆抗体治疗以来至少 7 天或 3 个半衰期，以较长者为准
  • 自先前支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子以来超过 7 天
  • 自先前使用皮质类固醇以来至少 7 天
  • 没有其他同时进行的研究药物

  • 没有其他并发的抗癌药物，包括化学疗法（羟基脲除外）、放射疗法、免疫疗法或生物疗法

    • 受益于γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 联合地塞米松治疗的 T-ALL 患者可以接受鞘内注射甲氨蝶呤
  • 没有同时服用华法林钠 (Coumadin®)
  • 没有同时使用强诱导剂和/或 CYP3A4 抑制剂的药物
  • 没有同时服用可能干扰新陈代谢或γ-分泌酶抑制剂RO4929097的药物或食物，包括酮康唑和鲜榨葡萄柚汁

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第一臂

A 组：患者在第 1-3、8-10、15-17 和 22-24 天接受口服 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097，每天一次。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。

B 组：患者在第 1-5、8-12、15-19 和 22-26 天接受口服 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097，每天一次。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。 患者还可以在 γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 给药期间每天两次同时口服地塞米松。

一旦确定了 MTD 或推荐的 RO4929097 加地塞米松的 II 期剂量用于患有实体瘤（包括 CNS 肿瘤或淋巴瘤）的儿童，该剂量用于复发难治性 T-ALL 患者（研究的第 2 期部分）使用研究的时间表之一评估 RO4929097 与地塞米松的组合。
其他：药理学研究
相关研究
其他名称：
  • 药理学研究
其他：诊断实验室生物标志物分析
相关研究
药品：地塞米松
鉴于IV
其他名称：
  • Aeroseb-Dex
  • 十年级
  • 十进制
  • 私信
  • 数字XM
药品：γ-分泌酶/Notch 信号通路抑制剂 RO4929097
给定采购订单
其他名称：
  • RO4929097
  • R4733

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
RO4929097 的最大耐受剂量 (MTD) 根据使用不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAE v4.0) 分级的剂量限制毒性 (DLT) 确定
大体时间：28天
28天
根据使用 CTCAE v4.0 分级的 DLT 确定与地塞米松一起给药的 RO4929097 的 MTD
大体时间：28天
28天

次要结果测量

结果测量
大体时间
RO4929097 联合或不联合地塞米松的抗肿瘤活性通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 进行评估
大体时间：最多 30 天
最多 30 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Najat Daw、Children's Oncology Group

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2010年3月1日

初级完成 (实际的)

2011年5月1日

研究完成 (实际的)

2011年5月1日

研究注册日期

首次提交

2010年3月16日

首先提交符合 QC 标准的

2010年3月16日

首次发布 (估计)

2010年3月17日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2014年11月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2014年11月4日

最后验证

2011年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2011-02024 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U01CA097452 (美国 NIH 拨款/合同)
  • COG-ADVL0919
  • CDR0000667505
  • ADVL0919 (其他标识符：CTEP)

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