Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097 bei der Behandlung junger Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, ZNS-Tumoren, Lymphomen oder T-Zell-Leukämie

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Malignität (bei Diagnose oder Rezidiv)

  • Bei intrinsischen Hirnstammtumoren oder Sehbahngliomen ist keine Biopsie erforderlich
• Kein B-Zell-Vorläufer akutes lymphoblastisches Lymphom (ALL) oder akute myeloische Leukämie
• Keine T-Zell-Leukämie mit CNS3-Erkrankung
• Messbare oder auswertbare Krankheit
• Der aktuelle Krankheitszustand muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen seit 1 Woche relativ stabil gewesen sein
• Keine aktive ZNS-Leukämie

• Karnofsky Performance Status (PS) 50–100 % (für Patienten > 16 Jahre) oder Lansky PS 50–100 % (für Patienten ≤ 16 Jahre)

  • Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Zwecke der PS-Beurteilung als gehfähig betrachtet

• Patienten mit soliden Tumoren ohne Beteiligung des Knochenmarks müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • Peripherer ANC ≥ 1.000/mm^3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb der letzten 7 Tage)
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
• Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung müssen die oben genannten Kriterien erfüllen und dürfen nicht als refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen bekannt sein

• Patienten mit Leukämie müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • Thrombozytenzahl ≥ 20.000/mm^3 (kann Thrombozytentransfusionen erhalten)
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
  • Darf nicht als refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen bekannt sein

• Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min ODER ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • ≤ 0,6 mg/dL (Patienten 1 bis < 2 Jahre)
  • ≤ 0,8 mg/dL (Patienten 2 bis < 6 Jahre)
  • ≤ 1 mg/dL (Patienten 6 bis < 10 Jahre)
  • ≤ 1,2 mg/dl (Patienten 10 bis < 13 Jahre)
  • ≤ 1,4 mg/dL (weibliche Patienten ≥ 13 Jahre)
  • ≤ 1,5 mg/dL (männliche Patienten 13 bis < 16 Jahre)
  • ≤ 1,7 mg/dL (männliche Patienten ≥ 16 Jahre)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem und nicht konjugiertem) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• ALT ≤ 110 U/L (für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/L)
• Serumalbumin ≥ 2 g/dl
• Keine unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, definiert als < Untergrenze des Normalwerts, trotz adäquater Elektrolytergänzung
• Ausgangs-QTc < 450 ms
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen ≥ 4 Wochen vor, während und ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Doppelmethode zur Empfängnisverhütung anwenden (d. h. eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode).
• Patientinnen dürfen während oder nach der Studienbehandlung keine Eizellen spenden
• Nach Ansicht des Prüfarztes in der Lage, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen
• Kann Tabletten und Kapseln schlucken
• Kein bekanntes Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
• Keine bekannte serologische Positivität für Hepatitis A, B oder C, keine bekannte Lebererkrankung in der Vorgeschichte und keine anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose
• Keine bekannte HIV-Positivität
• Keine unkontrollierte Infektion
• Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 oder Dexamethason zurückzuführen sind
• Patienten dürfen während oder für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung kein Blut spenden
• Keine Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung unkontrolliert ist
• Kein früherer Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097
• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien
• Mehr als 3 Wochen seit vorheriger myelosuppressiver Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoff) (bei Patienten mit soliden Tumoren, ZNS-Tumoren oder Lymphomen)

• Patienten mit T-Zell-Leukämie müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Patienten, die unter einer Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie einen Rückfall erlitten haben, dürfen in den letzten 3 Tagen keine Erhaltungschemotherapie erhalten haben
  • Patienten, die einen Rückfall erlitten, als sie keine Standard-ALL-Erhaltungstherapie erhielten, sind förderfähig, sofern seit Abschluss der zytotoxischen Chemotherapie mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff ≥ 14 Tage vergangen sind
  • Eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff kann eingeleitet und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung fortgesetzt werden
• Mindestens 6 Monate seit vorheriger Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinaler Strahlentherapie oder Strahlentherapie von ≥ 50 % des Beckens
• Mindestens 6 Wochen seit einer anderen vorangegangenen substanziellen Strahlentherapie des Knochenmarks
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger lokaler palliativer Strahlentherapie (kleiner Port)
• Mindestens 3 Monate seit vorheriger Stammzelltransplantation oder Rettung ohne TBI und kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung

• Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff

  • Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem Nebenwirkungen bekannt sind (die Dauer dieses Intervalls muss mit dem Studienleiter besprochen werden).
• Mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, seit vorheriger Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper
• Mehr als 7 Tage seit früheren Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen
• Mindestens 7 Tage seit vorheriger Kortikosteroidgabe
• Keine anderen gleichzeitigen Prüfpräparate

• Keine anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel, einschließlich Chemotherapie (außer Hydroxyharnstoff), Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie

  • Patienten mit T-ALL, die von einer Behandlung mit dem Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 in Kombination mit Dexamethason profitieren, können Methotrexat intrathekal erhalten
• Kein gleichzeitiges Warfarin-Natrium (Coumadin®)
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die starke Induktoren und/oder Inhibitoren von CYP3A4 sind
• Keine gleichzeitigen Medikamente oder Lebensmittel, die den Stoffwechsel oder Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 beeinträchtigen können, einschließlich Ketoconazol und frisch gepresster Grapefruitsaft