Inibidor de gama-secretase RO4929097 no tratamento de pacientes jovens com tumores sólidos recidivantes ou refratários, tumores do SNC, linfoma ou leucemia de células T

Critério de inclusão:

• Malignidade confirmada histologicamente (no diagnóstico ou recidiva)

  • Biópsia não necessária para tumores intrínsecos do tronco cerebral ou gliomas da via óptica
• Sem linfoma linfoblástico agudo (LLA) precursor de células B ou leucemia mielóide aguda
• Sem leucemia de células T com doença do SNC3
• Doença mensurável ou avaliável
• O estado atual da doença deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por 1 semana
• Sem leucemia ativa do SNC

• Karnofsky performance status (PS) 50-100% (para pacientes > 16 anos de idade) ou Lansky PS 50-100% (para pacientes ≤ 16 anos de idade)

  • Os pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do EP

• Pacientes com tumores sólidos sem envolvimento da medula óssea devem atender aos seguintes critérios:

  • ANC periférico ≥ 1.000/mm^3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas nos últimos 7 dias)
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (pode receber transfusões de hemácias)
• Pacientes com doença metastática conhecida da medula óssea devem atender aos critérios acima e não devem ser refratários à transfusão de hemácias ou plaquetas

• Os pacientes com leucemia devem atender aos seguintes critérios:

  • Contagem de plaquetas ≥ 20.000/mm^3 (pode receber transfusões de plaquetas)
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (pode receber transfusões de hemácias)
  • Não deve ser conhecido por ser refratário a transfusões de hemácias ou plaquetas

• Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70 mL/min OU creatinina sérica com base na idade/sexo como segue:

  • ≤ 0,6 mg/dL (pacientes de 1 a < 2 anos)
  • ≤ 0,8 mg/dL (pacientes de 2 a < 6 anos)
  • ≤ 1 mg/dL (pacientes de 6 a < 10 anos)
  • ≤ 1,2 mg/dL (pacientes de 10 a < 13 anos)
  • ≤ 1,4 mg/dL (pacientes do sexo feminino ≥ 13 anos)
  • ≤ 1,5 mg/dL (pacientes do sexo masculino de 13 a < 16 anos)
  • ≤ 1,7 mg/dL (pacientes do sexo masculino ≥ 16 anos)
• Bilirrubina (soma de conjugados e não conjugados) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade
• ALT ≤ 110 U/L (para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L)
• Albumina sérica ≥ 2 g/dL
• Sem hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como < limite inferior do normal, apesar da suplementação adequada de eletrólitos
• Linha de base QTc < 450 mseg
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar contracepção de método duplo eficaz (ou seja, um método altamente eficaz e um método eficaz adicional) por ≥ 4 semanas antes, durante e ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Pacientes do sexo feminino não podem doar óvulos durante ou após o tratamento do estudo
• Capaz de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo, na opinião do investigador
• Capaz de engolir comprimidos e cápsulas
• Nenhuma síndrome de má absorção conhecida ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Nenhuma positividade sorológica conhecida para hepatite A, B ou C, nenhuma história conhecida de doença hepática e nenhuma outra forma de hepatite ou cirrose
• Sem positividade para HIV conhecida
• Nenhuma infecção descontrolada
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao inibidor de gama-secretase RO4929097 ou dexametasona
• Os pacientes não podem doar sangue durante ou por ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Sem hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia descontrolada apesar da suplementação adequada de eletrólitos
• Nenhum inibidor de gama-secretase anterior RO4929097
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores
• Mais de 3 semanas desde a quimioterapia mielossupressora anterior (6 semanas para nitrosouréia) (para pacientes com tumores sólidos, tumores do SNC ou linfomas)

• Os pacientes com leucemia de células T devem atender aos seguintes critérios:

  • Os pacientes que recaíram na quimioterapia de manutenção padrão da LLA não devem ter recebido quimioterapia de manutenção nos últimos 3 dias
  • Os pacientes que tiveram recaída quando não estavam recebendo terapia padrão de manutenção da LLA são elegíveis desde que tenham passado ≥ 14 dias desde o término da quimioterapia citotóxica, com exceção da hidroxiureia
  • A citorredução com hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início do tratamento do estudo
• Pelo menos 6 meses desde irradiação anterior de corpo inteiro (TCE), radioterapia cranioespinal ou radioterapia ≥ 50% da pelve
• Pelo menos 6 semanas desde outra radioterapia substancial prévia da medula óssea
• Pelo menos 2 semanas desde a radioterapia paliativa local anterior (porta pequena)
• Pelo menos 3 meses desde o transplante ou resgate de células-tronco anteriores sem TCE e nenhuma evidência de doença enxerto-contra-hospedeiro ativa

• Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico

  • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos (a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo)
• Pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, desde o tratamento anterior com um anticorpo monoclonal
• Mais de 7 dias desde fatores de crescimento anteriores que suportam número ou função de plaquetas ou glóbulos brancos
• Pelo menos 7 dias desde corticosteróides anteriores
• Nenhum outro medicamento experimental concomitante

• Nenhum outro agente anticancerígeno concomitante, incluindo quimioterapia (exceto hidroxiureia), radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica

  • Pacientes com LLA-T que se beneficiam do tratamento com inibidor de gama-secretase RO4929097 em combinação com dexametasona podem receber metotrexato intratecal
• Sem varfarina sódica concomitante (Coumadin®)
• Sem medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores e/ou inibidores do CYP3A4
• Sem medicamentos ou alimentos concomitantes que possam interferir no metabolismo ou no inibidor de gama-secretase RO4929097, incluindo cetoconazol e suco de toranja espremido na hora