Gamma-Secretase-remmer RO4929097 bij de behandeling van jonge patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren, CZS-tumoren, lymfoom of T-celleukemie

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde maligniteit (bij diagnose of terugval)

  • Biopsie niet vereist voor intrinsieke hersenstamtumoren of gliomen van de optische weg
• Geen B-celprecursor acuut lymfoblastisch lymfoom (ALL) of acute myeloïde leukemie
• Geen T-celleukemie met CNS3-ziekte
• Meetbare of evalueerbare ziekte
• De huidige ziektetoestand moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven
• Neurologische stoornissen bij patiënten met CZS-tumoren moeten gedurende 1 week relatief stabiel zijn geweest
• Geen actieve CZS-leukemie

• Karnofsky performance status (PS) 50-100% (voor patiënten > 16 jaar) of Lansky PS 50-100% (voor patiënten ≤ 16 jaar)

  • Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de PS als ambulant beschouwd

• Patiënten met solide tumoren zonder betrokkenheid van het beenmerg moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Perifere ANC ≥ 1.000/mm^3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3 (transfusieonafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies in de afgelopen 7 dagen)
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (kan RBC-transfusies krijgen)
• Patiënten met een bekende beenmergmetastasen moeten aan de bovenstaande criteria voldoen en er mag niet bekend zijn dat ze refractair zijn voor transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes

• Patiënten met leukemie moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Aantal bloedplaatjes ≥ 20.000/mm^3 (kan bloedplaatjestransfusies krijgen)
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (kan RBC-transfusies krijgen)
  • Mag niet bekend zijn als refractair voor RBC- of bloedplaatjestransfusies

• Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min OF een serumcreatinine gebaseerd op leeftijd/geslacht als volgt:

  • ≤ 0,6 mg/dL (patiënten 1 tot < 2 jaar)
  • ≤ 0,8 mg/dL (patiënten van 2 tot < 6 jaar)
  • ≤ 1 mg/dL (patiënten van 6 tot < 10 jaar)
  • ≤ 1,2 mg/dL (patiënten van 10 tot < 13 jaar)
  • ≤ 1,4 mg/dL (vrouwelijke patiënten ≥ 13 jaar)
  • ≤ 1,5 mg/dL (mannelijke patiënten van 13 tot < 16 jaar)
  • ≤ 1,7 mg/dL (mannelijke patiënten ≥ 16 jaar)
• Bilirubine (som van geconjugeerd en ongeconjugeerd) ≤ 1,5 keer bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• ALAT ≤ 110 E/L (voor dit onderzoek is de ULN voor ALAT 45 E/L)
• Serumalbumine ≥ 2 g/dL
• Geen ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als < ondergrens van normaal ondanks adequate elektrolytensuppletie
• Basislijn QTc < 450 msec
• Niet zwanger of borstvoeding gevend
• Negatieve zwangerschapstest
• Vruchtbare patiënten moeten gedurende ≥ 4 weken vóór, tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling effectieve anticonceptie met twee methoden gebruiken (d.w.z. één zeer effectieve methode en één aanvullende effectieve methode)
• Vrouwelijke patiënten mogen tijdens of na de studiebehandeling geen eicellen doneren
• Volgens de onderzoeker in staat om te voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek
• Tabletten en capsules kunnen slikken
• Geen bekend malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Geen bekende serologische positiviteit voor hepatitis A, B of C, geen bekende voorgeschiedenis van leverziekte en geen andere vormen van hepatitis of cirrose
• Geen bekende hiv-positiviteit
• Geen ongecontroleerde infectie
• Geen geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gamma-secretaseremmer RO4929097 of dexamethason
• Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens of gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Geen hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of ongecontroleerde hypokaliëmie ondanks adequate suppletie met elektrolyten
• Geen eerdere gamma-secretaseremmer RO4929097
• Volledig hersteld van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie
• Meer dan 3 weken sinds eerdere myelosuppressieve chemotherapie (6 weken voor nitroso-ureum) (voor patiënten met solide tumoren, CZS-tumoren of lymfomen)

• Patiënten met T-celleukemie moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Patiënten die terugvielen op standaard ALL onderhoudschemotherapie mogen de afgelopen 3 dagen geen onderhoudschemotherapie hebben gekregen
  • Patiënten die recidiveerden terwijl ze geen standaard ALL-onderhoudsbehandeling kregen, komen in aanmerking op voorwaarde dat er ≥ 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische chemotherapie, met uitzondering van hydroxyurea.
  • Cytoreductie met hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voor aanvang van de studiebehandeling
• Ten minste 6 maanden sinds eerdere totale lichaamsbestraling (TBI), craniospinale radiotherapie of radiotherapie tot ≥ 50% van het bekken
• Ten minste 6 weken sinds andere eerdere substantiële beenmergradiotherapie
• Minstens 2 weken sinds eerdere lokale palliatieve radiotherapie (kleine poort)
• Ten minste 3 maanden na eerdere stamceltransplantatie of redding zonder TBI en geen bewijs van actieve graft-vs-host-ziekte

• Ten minste 7 dagen na voltooiing van de behandeling met een biologisch middel

  • Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn (de duur van dit interval moet worden besproken met de onderzoeksleider).
• Ten minste 7 dagen of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, sinds eerdere behandeling met een monoklonaal antilichaam
• Meer dan 7 dagen sinds eerdere groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen
• Minstens 7 dagen sinds eerdere corticosteroïden
• Geen andere gelijktijdige geneesmiddelen voor onderzoek

• Geen andere gelijktijdige antikankermiddelen, waaronder chemotherapie (behalve hydroxyurea), radiotherapie, immunotherapie of biologische therapie

  • Patiënten met T-ALL die baat hebben bij behandeling met gammasecretaseremmer RO4929097 in combinatie met dexamethason, kunnen intrathecaal methotrexaat krijgen
• Geen gelijktijdige warfarine-natrium (Coumadin®)
• Geen gelijktijdige medicatie die sterke inductoren en/of remmers van CYP3A4 zijn
• Geen gelijktijdige medicijnen of voedsel dat het metabolisme kan verstoren of gamma-secretaseremmer RO4929097, waaronder ketoconazol en versgeperst grapefruitsap