Inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 en el tratamiento de pacientes jóvenes con tumores sólidos en recaída o refractarios, tumores del SNC, linfoma o leucemia de células T

Criterios de inclusión:

• Neoplasia maligna confirmada histológicamente (en el momento del diagnóstico o recaída)

  • No se requiere biopsia para tumores intrínsecos del tronco encefálico o gliomas de la vía óptica
• Sin linfoma linfoblástico agudo (LLA) de precursores de células B o leucemia mieloide aguda
• Sin leucemia de células T con enfermedad del SNC3
• Enfermedad medible o evaluable
• El estado actual de la enfermedad debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante 1 semana
• Sin leucemia activa del SNC

• Estado funcional Karnofsky (PS) 50-100 % (para pacientes > 16 años) o Lansky PS 50-100 % (para pacientes ≤ 16 años)

  • Los pacientes que no puedan caminar por parálisis, pero que estén subidos en silla de ruedas, serán considerados ambulatorios a los efectos de la evaluación de la PS.

• Los pacientes con tumores sólidos sin afectación de la médula ósea deben cumplir los siguientes criterios:

  • RAN periférico ≥ 1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no haber recibido transfusiones de plaquetas en los últimos 7 días)
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea deben cumplir con los criterios anteriores y no se debe saber si son refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas.

• Los pacientes con leucemia deben cumplir los siguientes criterios:

  • Recuento de plaquetas ≥ 20 000/mm^3 (pueden recibir transfusiones de plaquetas)
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
  • No se debe saber si es refractario a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.

• Depuración de creatinina o TFG de radioisótopos ≥ 70 ml/min O una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

  • ≤ 0,6 mg/dL (pacientes de 1 a < 2 años)
  • ≤ 0,8 mg/dL (pacientes de 2 a < 6 años)
  • ≤ 1 mg/dL (pacientes de 6 a < 10 años)
  • ≤ 1,2 mg/dL (pacientes de 10 a < 13 años)
  • ≤ 1,4 mg/dL (pacientes mujeres ≥ 13 años)
  • ≤ 1,5 mg/dl (pacientes varones de 13 a < 16 años)
  • ≤ 1,7 mg/dL (pacientes varones ≥ 16 años)
• Bilirrubina (suma de conjugada y no conjugada) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad
• ALT ≤ 110 U/L (para los fines de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L)
• Albúmina sérica ≥ 2 g/dL
• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controlada definida como <límite inferior normal a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
• QTc inicial < 450 ms
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos dobles efectivos (es decir, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional) durante ≥ 4 semanas antes, durante y ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Las pacientes femeninas no pueden donar óvulos durante o después del tratamiento del estudio.
• Capaz de cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio, en opinión del investigador
• Capaz de tragar tabletas y cápsulas.
• Sin síndrome de malabsorción conocido u otra condición que pudiera interferir con la absorción intestinal
• Sin positividad serológica conocida para hepatitis A, B o C, sin antecedentes conocidos de enfermedad hepática y sin otras formas de hepatitis o cirrosis
• No se conoce la positividad del VIH
• Sin infección descontrolada
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 o dexametasona
• Los pacientes no pueden donar sangre durante o durante ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia que no se controla a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
• Sin inhibidor de gamma-secretasa previo RO4929097
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa
• Más de 3 semanas desde la quimioterapia mielosupresora previa (6 semanas para nitrosourea) (para pacientes con tumores sólidos, tumores del SNC o linfomas)

• Los pacientes con leucemia de células T deben cumplir los siguientes criterios:

  • Los pacientes que recayeron en la quimioterapia de mantenimiento estándar para la LLA no deben haber recibido quimioterapia de mantenimiento en los últimos 3 días.
  • Los pacientes que recayeron cuando no estaban recibiendo la terapia estándar de mantenimiento de la LLA son elegibles siempre que hayan pasado ≥ 14 días desde la finalización de la quimioterapia citotóxica con la excepción de la hidroxiurea.
  • La citorreducción con hidroxiurea se puede iniciar y continuar hasta 24 horas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Al menos 6 meses desde la irradiación corporal total (TBI), radioterapia craneoespinal o radioterapia en ≥ 50 % de la pelvis
• Al menos 6 semanas desde otra radioterapia previa sustancial de médula ósea
• Al menos 2 semanas desde la radioterapia paliativa local previa (puerto pequeño)
• Al menos 3 meses desde el trasplante o rescate previo de células madre sin lesión cerebral traumática y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa

• Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico

  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos (la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio)
• Al menos 7 días o 3 semividas, lo que sea más largo, desde el tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal
• Más de 7 días desde factores de crecimiento anteriores que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos
• Al menos 7 días desde los corticosteroides previos
• Ningún otro fármaco en investigación concurrente

• Ningún otro agente anticancerígeno concurrente, incluida la quimioterapia (excepto la hidroxiurea), la radioterapia, la inmunoterapia o la terapia biológica

  • Los pacientes con LLA-T que se benefician del tratamiento con inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 en combinación con dexametasona pueden recibir metotrexato intratecal
• Sin warfarina sódica concomitante (Coumadin®)
• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores y/o inhibidores fuertes de CYP3A4
• No hay medicamentos o alimentos concomitantes que puedan interferir con el metabolismo o el inhibidor de la gamma-secretasa RO4929097, incluido el ketoconazol y el jugo de toronja recién exprimido