Inhibitor gama-sekretázy RO4929097 při léčbě mladých pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, nádory CNS, lymfomy nebo leukémií T-buněk

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená malignita (při diagnóze nebo relapsu)

  • Biopsie není nutná pro vnitřní nádory mozkového kmene nebo gliomy optické dráhy
• Žádný B-buněčný prekurzor akutní lymfoblastický lymfom (ALL) nebo akutní myeloidní leukémie
• Žádná T-buněčná leukémie s onemocněním CNS3
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Současný stav onemocnění musí být takový, pro který není známá kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musely být relativně stabilní po dobu 1 týdne
• Žádná aktivní leukémie CNS

• Karnofského výkonnostní stav (PS) 50-100 % (pro pacienty > 16 let) nebo Lansky PS 50-100 % (pro pacienty ≤ 16 let)

  • Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely posouzení PS

• Pacienti se solidními nádory bez postižení kostní dřeně musí splňovat následující kritéria:

  • Periferní ANC ≥ 1 000/mm^3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definován jako nepřijímání krevních destiček během posledních 7 dnů)
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně musí splňovat výše uvedená kritéria a nesmí být známo, že jsou refrakterní na transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček

• Pacienti s leukémií musí splňovat následující kritéria:

  • Počet krevních destiček ≥ 20 000/mm^3 (může dostávat transfuze krevních destiček)
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
  • Nesmí být známo, že je odolný vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček

• Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min NEBO sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • ≤ 0,6 mg/dl (pacienti 1 až < 2 roky)
  • ≤ 0,8 mg/dl (pacienti 2 až < 6 let)
  • ≤ 1 mg/dl (pacienti 6 až < 10 let)
  • ≤ 1,2 mg/dl (pacienti 10 až < 13 let)
  • ≤ 1,4 mg/dl (pacientky ≥ 13 let)
  • ≤ 1,5 mg/dl (muži ve věku 13 až < 16 let)
  • ≤ 1,7 mg/dl (muži ≥ 16 let)
• Bilirubin (součet konjugovaného a nekonjugovaného) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) pro věk
• ALT ≤ 110 U/L (pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/L)
• Sérový albumin ≥ 2 g/dl
• Žádná nekontrolovaná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatemie nebo hypokalemie definovaná jako < spodní hranice normálu i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Výchozí QTc < 450 msec
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Plodné pacientky musí používat účinnou dvojí metodu antikoncepce (tj. jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu) po dobu ≥ 4 týdnů před, během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Pacientky nesmějí darovat vajíčka během studijní léčby ani po ní
• Podle názoru zkoušejícího schopen splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti
• Schopný polykat tablety a kapsle
• Žádný známý malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval střevní absorpci
• Žádná známá sérologická pozitivita na hepatitidu A, B nebo C, žádná známá anamnéza onemocnění jater a žádné jiné formy hepatitidy nebo cirhózy
• Není známa HIV pozitivita
• Žádná nekontrolovaná infekce
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako inhibitor gama-sekretázy RO4929097 nebo dexamethason
• Pacienti nesmějí darovat krev během nebo ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Žádná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatemie nebo hypokalemie, která je nekontrolovaná i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Žádný předchozí inhibitor gama-sekretázy RO4929097
• Plně se zotavil z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie
• Více než 3 týdny od předchozí myelosupresivní chemoterapie (6 týdnů u nitrosomočoviny) (u pacientů se solidními nádory, nádory CNS nebo lymfomy)

• Pacienti s T-buněčnou leukémií musí splňovat následující kritéria:

  • Pacienti, u kterých došlo k relapsu při standardní udržovací chemoterapii ALL, nesměli během posledních 3 dnů podstoupit udržovací chemoterapii
  • Pacienti, u kterých došlo k relapsu, když nedostávali standardní udržovací léčbu ALL, jsou způsobilí za předpokladu, že uplynulo ≥ 14 dní od dokončení cytotoxické chemoterapie s výjimkou hydroxyurey
  • Cytoredukci pomocí hydroxymočoviny lze zahájit a pokračovat až 24 hodin před zahájením studijní léčby
• Nejméně 6 měsíců od předchozího ozáření celého těla (TBI), kraniospinální radioterapie nebo radioterapie na ≥ 50 % pánve
• Nejméně 6 týdnů od jiné předchozí rozsáhlé radioterapie kostní dřeně
• Minimálně 2 týdny od předchozí lokální paliativní radioterapie (malý port)
• Nejméně 3 měsíce od předchozí transplantace nebo záchrany kmenových buněk bez TBI a bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli

• Minimálně 7 dní od ukončení terapie biologickým přípravkem

  • U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytnou (délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie)
• Nejméně 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší, od předchozí léčby monoklonální protilátkou
• Více než 7 dní od předchozích růstových faktorů, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek
• Nejméně 7 dní od předchozích kortikosteroidů
• Žádné další souběžně zkoušené léky

• Žádná další souběžná protinádorová léčiva včetně chemoterapie (kromě hydroxymočoviny), radioterapie, imunoterapie nebo biologické léčby

  • Pacienti s T-ALL, kteří mají prospěch z léčby inhibitorem gama-sekretázy RO4929097 v kombinaci s dexamethasonem, mohou dostat intratekálně metotrexát
• Žádný souběžný warfarin sodný (Coumadin®)
• Žádné souběžné léky, které jsou silnými induktory a/nebo inhibitory CYP3A4
• Žádné souběžné léky nebo potraviny, které mohou interferovat s metabolismem nebo inhibitor gama-sekretázy RO4929097, včetně ketokonazolu a čerstvě vymačkané grapefruitové šťávy