Inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 dans le traitement de jeunes patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, de tumeurs du SNC, de lymphome ou de leucémie à cellules T

Critère d'intégration:

• Malignité histologiquement confirmée (au moment du diagnostic ou de la rechute)

  • Biopsie non requise pour les tumeurs intrinsèques du tronc cérébral ou les gliomes des voies optiques
• Pas de lymphome lymphoblastique aigu (LAL) précurseur des lymphocytes B ni de leucémie myéloïde aiguë
• Pas de leucémie à cellules T avec maladie du SNC3
• Maladie mesurable ou évaluable
• L'état actuel de la maladie doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été relativement stables pendant 1 semaine
• Pas de leucémie active du SNC

• Indice de performance de Karnofsky (PS) 50-100 % (pour les patients > 16 ans) ou Lansky PS 50-100 % (pour les patients ≤ 16 ans)

  • Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation de la PS

• Les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte de la moelle osseuse doivent répondre aux critères suivants :

  • NAN périphérique ≥ 1 000/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3 (transfusion indépendante, définie comme n'ayant pas reçu de transfusions de plaquettes au cours des 7 derniers jours)
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de GR)
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse doivent répondre aux critères ci-dessus et ne doivent pas être connus pour être réfractaires à la transfusion de globules rouges ou de plaquettes

• Les patients atteints de leucémie doivent répondre aux critères suivants :

  • Numération plaquettaire ≥ 20 000/mm^3 (peut recevoir des transfusions de plaquettes)
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de GR)
  • Ne doit pas être connu pour être réfractaire aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes

• Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 mL/min OU une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

  • ≤ 0,6 mg/dL (patients 1 à < 2 ans)
  • ≤ 0,8 mg/dL (patients 2 à < 6 ans)
  • ≤ 1 mg/dL (patients 6 à < 10 ans)
  • ≤ 1,2 mg/dL (patients de 10 à < 13 ans)
  • ≤ 1,4 mg/dL (patientes ≥ 13 ans)
  • ≤ 1,5 mg/dL (patients masculins de 13 à < 16 ans)
  • ≤ 1,7 mg/dL (patients masculins ≥ 16 ans)
• Bilirubine (somme conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• ALT ≤ 110 U/L (aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT est de 45 U/L)
• Albumine sérique ≥ 2 g/dL
• Pas d'hypocalcémie, d'hypomagnésémie, d'hyponatrémie, d'hypophosphatémie ou d'hypokaliémie non contrôlée définie comme < la limite inférieure de la normale malgré une supplémentation adéquate en électrolytes
• QTc de base < 450 ms
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace à double méthode (c'est-à-dire une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire) pendant ≥ 4 semaines avant, pendant et pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• Les patientes ne peuvent pas donner d'ovules pendant ou après le traitement de l'étude
• Capable de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude, de l'avis de l'investigateur
• Capable d'avaler des comprimés et des gélules
• Aucun syndrome de malabsorption connu ou autre condition susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale
• Aucune positivité sérologique connue pour l'hépatite A, B ou C, aucun antécédent connu de maladie du foie et aucune autre forme d'hépatite ou de cirrhose
• Aucune séropositivité connue
• Pas d'infection incontrôlée
• Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 ou à la dexaméthasone
• Les patients ne peuvent pas donner de sang pendant ou pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• Pas d'hypocalcémie, d'hypomagnésémie, d'hyponatrémie, d'hypophosphatémie ou d'hypokaliémie non contrôlée malgré une supplémentation adéquate en électrolytes
• Aucun inhibiteur antérieur de la gamma-sécrétase RO4929097
• Complètement rétabli des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures
• Plus de 3 semaines depuis une chimiothérapie myélosuppressive antérieure (6 semaines pour la nitrosourée) (pour les patients atteints de tumeurs solides, de tumeurs du SNC ou de lymphomes)

• Les patients atteints de leucémie à cellules T doivent répondre aux critères suivants :

  • Les patients qui ont rechuté sous chimiothérapie d'entretien standard pour la LAL ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie d'entretien au cours des 3 derniers jours
  • Les patients qui ont rechuté alors qu'ils ne recevaient pas de traitement d'entretien standard pour la LAL sont éligibles à condition que ≥ 14 jours se soient écoulés depuis la fin de la chimiothérapie cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée
  • La cytoréduction avec l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du traitement à l'étude
• Au moins 6 mois depuis une irradiation corporelle totale (TBI), une radiothérapie craniospinale ou une radiothérapie à ≥ 50 % du bassin
• Au moins 6 semaines depuis une autre radiothérapie substantielle antérieure de la moelle osseuse
• Au moins 2 semaines depuis la radiothérapie palliative locale antérieure (petit port)
• Au moins 3 mois depuis la greffe ou le sauvetage antérieur de cellules souches sans TBI et aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte

• Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique

  • Pour les agents qui ont des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà du temps pendant lequel des événements indésirables sont connus (la durée de cet intervalle doit être discutée avec le responsable de l'étude)
• Au moins 7 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue, depuis un traitement antérieur avec un anticorps monoclonal
• Plus de 7 jours depuis les facteurs de croissance antérieurs qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs
• Au moins 7 jours depuis les corticostéroïdes antérieurs
• Aucun autre médicament expérimental concomitant

• Aucun autre agent anticancéreux concomitant, y compris la chimiothérapie (à l'exception de l'hydroxyurée), la radiothérapie, l'immunothérapie ou la thérapie biologique

  • Les patients atteints de LAL-T qui bénéficient d'un traitement par l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 en association avec la dexaméthasone peuvent recevoir du méthotrexate par voie intrathécale
• Pas de warfarine sodique concomitante (Coumadin®)
• Aucun médicament concomitant qui soit de puissants inducteurs et/ou inhibiteurs du CYP3A4
• Aucun médicament ou aliment concomitant pouvant interférer avec le métabolisme ou l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097, y compris le kétoconazole et le jus de pamplemousse fraîchement pressé