Ингибитор гамма-секретазы RO4929097 при лечении молодых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, опухолями ЦНС, лимфомой или Т-клеточным лейкозом

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденное злокачественное новообразование (при постановке диагноза или рецидиве)

  • Биопсия не требуется при собственных опухолях ствола головного мозга или глиомах зрительного пути.
• Острая лимфобластная лимфома (ОЛЛ) или острый миелоидный лейкоз отсутствуют.
• Отсутствие Т-клеточного лейкоза с заболеванием ЦНС3
• Измеримое или оцениваемое заболевание
• Текущее болезненное состояние должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение 1 недели.
• Нет активного лейкоза ЦНС

• Функциональный статус Карновски (PS) 50-100% (для пациентов > 16 лет) или Lansky PS 50-100% (для пациентов ≤ 16 лет)

  • Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки PS.

• Пациенты с солидными опухолями без поражения костного мозга должны соответствовать следующим критериям:

  • Периферийный АНК ≥ 1000/мм^3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение последних 7 дней)
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов)
• Пациенты с известным метастатическим поражением костного мозга должны соответствовать вышеуказанным критериям и не должны быть известны как рефрактерные к переливанию эритроцитов или тромбоцитов.

• Пациенты с лейкемией должны соответствовать следующим критериям:

  • Количество тромбоцитов ≥ 20 000/мм^3 (можно переливание тромбоцитов)
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов)
  • Не должно быть известно о рефрактерности к переливанию эритроцитов или тромбоцитов.

• Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • ≤ 0,6 мг/дл (пациенты в возрасте от 1 до < 2 лет)
  • ≤ 0,8 мг/дл (пациенты от 2 до < 6 лет)
  • ≤ 1 мг/дл (пациенты от 6 до < 10 лет)
  • ≤ 1,2 мг/дл (пациенты в возрасте от 10 до < 13 лет)
  • ≤ 1,4 мг/дл (пациенты женского пола ≥ 13 лет)
  • ≤ 1,5 мг/дл (пациенты мужского пола от 13 до < 16 лет)
  • ≤ 1,7 мг/дл (пациенты мужского пола ≥ 16 лет)
• Билирубин (сумма конъюгированного и неконъюгированного) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста
• АЛТ ≤ 110 ЕД/л (для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л)
• Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл
• Отсутствие неконтролируемой гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии или гипокалиемии, определяемой как < нижняя граница нормы, несмотря на адекватное введение электролитов
• Базовый QTc < 450 мс
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективный двойной метод контрацепции (т. е. один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод) в течение ≥ 4 недель до, во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Пациентки женского пола не могут быть донорами яйцеклеток во время или после исследуемого лечения.
• По мнению исследователя, способен соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
• Возможность глотать таблетки и капсулы
• Неизвестный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое могло бы повлиять на кишечную абсорбцию.
• Нет известных серологических положительных результатов на гепатиты А, В или С, нет известных заболеваний печени в анамнезе и других форм гепатита или цирроза.
• Нет известных ВИЧ-позитивных
• Отсутствие неконтролируемой инфекции
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ингибитору гамма-секретазы RO4929097 или дексаметазону.
• Пациенты не могут сдавать кровь во время или в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Отсутствие гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии или неконтролируемой гипокалиемии, несмотря на адекватное введение электролитов
• Нет предшествующего ингибитора гамма-секретазы RO4929097
• Полностью вылечился от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии.
• Более 3 недель после предшествующей миелосупрессивной химиотерапии (6 недель для нитромочевины) (для пациентов с солидными опухолями, опухолями ЦНС или лимфомами)

• Пациенты с Т-клеточным лейкозом должны соответствовать следующим критериям:

  • Пациенты, у которых возник рецидив на стандартной поддерживающей химиотерапии ОЛЛ, не должны получать поддерживающую химиотерапию в течение последних 3 дней.
  • Пациенты, у которых возник рецидив, когда они не получали стандартную поддерживающую терапию ОЛЛ, имеют право на участие, если с момента завершения цитотоксической химиотерапии прошло ≥ 14 дней, за исключением гидроксимочевины.
  • Циторедукция гидроксимочевиной может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
• Не менее 6 месяцев после предшествующего облучения всего тела (ЧМТ), краниоспинальной лучевой терапии или лучевой терапии ≥ 50% таза
• По крайней мере, через 6 недель после другой предшествующей существенной лучевой терапии костного мозга.
• Не менее 2 недель после предшествующей местной паллиативной лучевой терапии (малый порт)
• Не менее 3 месяцев после предшествующей трансплантации или спасения стволовых клеток без ЧМТ и признаков активной реакции «трансплантат против хозяина»

• Не менее 7 дней после завершения терапии биологическим агентом

  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят (продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования).
• Не менее 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, с момента предшествующего лечения моноклональными антителами
• Более 7 дней с момента предшествующих факторов роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов
• По крайней мере, 7 дней после предшествующих кортикостероидов
• Отсутствие других одновременно используемых исследуемых препаратов

• Отсутствие других сопутствующих противоопухолевых препаратов, включая химиотерапию (за исключением гидроксимочевины), лучевую терапию, иммунотерапию или биологическую терапию.

  • Пациенты с Т-ОЛЛ, которым помогает лечение ингибитором гамма-секретазы RO4929097 в сочетании с дексаметазоном, могут получать метотрексат интратекально.
• Нет одновременного приема варфарина натрия (Coumadin®)
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов, являющихся сильными индукторами и/или ингибиторами CYP3A4.
• Не принимать одновременно лекарства или пищу, которые могут нарушать метаболизм, или ингибитор гамма-секретазы RO4929097, включая кетоконазол и свежевыжатый грейпфрутовый сок.