Inibitore della gamma-secretasi RO4929097 nel trattamento di giovani pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari, tumori del sistema nervoso centrale, linfomi o leucemia a cellule T

Criterio di inclusione:

• Malignità confermata istologicamente (alla diagnosi o alla recidiva)

  • Biopsia non richiesta per tumori intrinseci del tronco encefalico o gliomi delle vie ottiche
• Nessun linfoma linfoblastico acuto (ALL) precursore delle cellule B o leucemia mieloide acuta
• Nessuna leucemia a cellule T con malattia CNS3
• Malattia misurabile o valutabile
• L'attuale stato di malattia deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• I deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati relativamente stabili per 1 settimana
• Nessuna leucemia attiva del SNC

• Karnofsky performance status (PS) 50-100% (per pazienti > 16 anni) o Lansky PS 50-100% (per pazienti ≤ 16 anni)

  • I pazienti che non possono camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione della PS

• I pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento del midollo osseo devono soddisfare i seguenti criteri:

  • ANC periferico ≥ 1.000/mm^3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine negli ultimi 7 giorni)
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo devono soddisfare i criteri di cui sopra e non devono essere refrattari alla trasfusione di globuli rossi o piastrine

• I pazienti con leucemia devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Conta piastrinica ≥ 20.000/mm^3 (può ricevere trasfusioni piastriniche)
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
  • Non deve essere noto per essere refrattario alle trasfusioni di RBC o piastrine

• Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 mL/min O una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • ≤ 0,6 mg/dL (pazienti da 1 a < 2 anni)
  • ≤ 0,8 mg/dL (pazienti da 2 a < 6 anni)
  • ≤ 1 mg/dL (pazienti da 6 a < 10 anni)
  • ≤ 1,2 mg/dL (pazienti da 10 a < 13 anni)
  • ≤ 1,4 mg/dL (pazienti di sesso femminile ≥ 13 anni)
  • ≤ 1,5 mg/dL (pazienti maschi da 13 a < 16 anni)
  • ≤ 1,7 mg/dL (pazienti maschi ≥ 16 anni)
• Bilirubina (somma di coniugato e non coniugato) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età
• ALT ≤ 110 U/L (ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L)
• Albumina sierica ≥ 2 g/dL
• Nessuna ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia definita come < limite inferiore della norma nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
• QTc basale < 450 msec
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace a doppio metodo (ovvero un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo) per ≥ 4 settimane prima, durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Le pazienti di sesso femminile non possono donare ovuli durante o dopo il trattamento in studio
• In grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio, secondo il parere dello sperimentatore
• In grado di deglutire compresse e capsule
• Nessuna sindrome da malassorbimento nota o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale
• Nessuna positività sierologica nota per l'epatite A, B o C, nessuna storia nota di malattia epatica e nessun'altra forma di epatite o cirrosi
• Nessuna positività nota all'HIV
• Nessuna infezione incontrollata
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 o al desametasone
• I pazienti non possono donare il sangue durante o per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Assenza di ipocalcemia, ipomagnesemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia incontrollata nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
• Nessun precedente inibitore della gamma-secretasi RO4929097
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie
• Più di 3 settimane dalla precedente chemioterapia mielosoppressiva (6 settimane per nitrosourea) (per pazienti con tumori solidi, tumori del sistema nervoso centrale o linfomi)

• I pazienti con leucemia a cellule T devono soddisfare i seguenti criteri:

  • I pazienti che hanno avuto una ricaduta sulla chemioterapia di mantenimento con LLA standard non devono aver ricevuto la chemioterapia di mantenimento negli ultimi 3 giorni
  • I pazienti che hanno avuto una ricaduta quando non stavano ricevendo la terapia di mantenimento standard per LLA sono idonei a condizione che siano trascorsi ≥ 14 giorni dal completamento della chemioterapia citotossica ad eccezione dell'idrossiurea
  • La citoriduzione con idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio
• Almeno 6 mesi dalla precedente irradiazione totale del corpo (TBI), radioterapia craniospinale o radioterapia a ≥ 50% del bacino
• Almeno 6 settimane dall'altra precedente radioterapia sostanziale del midollo osseo
• Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia palliativa locale (piccolo porto)
• Almeno 3 mesi dal precedente trapianto o salvataggio di cellule staminali senza trauma cranico e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva

• Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico

  • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi (la durata di questo intervallo deve essere discussa con il presidente dello studio)
• Almeno 7 giorni o 3 emivite, qualunque sia il più lungo, dal precedente trattamento con un anticorpo monoclonale
• Più di 7 giorni da precedenti fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi
• Almeno 7 giorni da precedenti corticosteroidi
• Nessun altro farmaco sperimentale concomitante

• Nessun altro agente antitumorale concomitante inclusa la chemioterapia (ad eccezione dell'idrossiurea), la radioterapia, l'immunoterapia o la terapia biologica

  • I pazienti con T-ALL che traggono beneficio dal trattamento con l'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 in combinazione con desametasone possono ricevere metotrexato intratecale
• Nessun warfarin sodico concomitante (Coumadin®)
• Nessun farmaco concomitante che sia forte induttore e/o inibitore del CYP3A4
• Nessun farmaco o cibo concomitante che possa interferire con il metabolismo o l'inibitore della gamma-secretasi RO4929097, incluso ketoconazolo e succo di pompelmo appena spremuto