辛伐他汀和依折麦布对血脂和炎症的影响

他汀类药物对预防心血管事件的长期益处已在多个人群中得到一致证明。 已经证明，特别是对于处于高风险的受试者，LDL-胆固醇水平越低，心血管结果的发生率越低。 他汀类药物的有益作用可归因于它们的降脂能力以及其他益处。 所谓的对低度炎症状态的多效性已经在具有不同心血管特征的受试者子集中被描述。 临床实践中最常用的炎症标志物是高敏 C 反应蛋白 (CRP) 水平，但也研究了许多其他指标。

伴随胰岛素抵抗的葡萄糖代谢紊乱是促炎性病症，可加速动脉粥样硬化。 糖尿病人群心血管风险高，建议严格控制脂蛋白浓度。 最近的几项研究显示了他汀类药物对糖尿病人群心血管事件一级和二级预防的疗效。 LDL-胆固醇 100 mg/dL 的目标对于建议目标为 70 mg/dl 的极高风险受试者来说可能过高。 可能需要高剂量的他汀类药物，这会增加其副作用。 鉴于他汀类药物单一疗法可能不足以理想地降低 LDL 水平，因此临床实践中经常联合使用降脂药物。 特别是，他汀类药物和依折麦布的组合已被证明在降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平方面非常有效。

Ezetimibe 是一种特异性胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠刷状缘，阻断膳食和胆汁中胆固醇和植物甾醇的吸收，通过 Niemann-Pick C1 样转运蛋白导致细胞内胆固醇消耗。 在他汀类药物治疗中加入依折麦布可使 LDL 水平降低 15%，而将他汀类药物的剂量加倍仅可降低 6%。 关于这种组合的多效性的数据是有争议的。 一项将 CRP 水平用作炎症标志物的研究发现，辛伐他汀和依折麦布的组合在降低 CRP 方面产生了增量效应，与脂蛋白浓度的改善无关。 尽管很少有研究证实这一发现，但据我们所知，缺乏关于辛伐他汀-依折麦布组合诱导血清白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子 α (TNF-a) 水平变化的数据。 我们测试了这种组合会导致炎症状态改善的假设，如白细胞计数和 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平所反映的那样。

因此，本研究评估了低至中剂量辛伐他汀和依折麦布的降脂作用的组合是否也会产生协同作用，从而降低患有轻度至中度高胆固醇血症的糖尿病前期受试者的促炎状态。

主题和方法：

参与者选自圣保罗联邦大学门诊诊所。 该研究得到了机构伦理委员会的批准，所有参与者都获得了书面知情同意书。

符合条件的受试者是男性和女性，年龄在 18 至 75 岁之间，体重指数 (BMI) 范围为 25 至 40 kg/m2，并且处于糖尿病前期（葡萄糖耐量受损或空腹血糖受损）。 进入标准要求甘油三酯水平≤ 350 mg/dl 和 LDL 胆固醇≤ 200 mg/dl，血压稳定，没有心血管、肝脏或肾脏疾病的证据。 受试者未服用抗炎药或其他干扰脂质或葡萄糖代谢的药物。 从 2005 年 6 月到 2006 年 5 月招募了符合条件的参与者。 对 290 名体重超标、有或没有糖尿病家族史的受试者进行干预方案筛查，50 名葡萄糖耐量受损 (IGT) 或空腹血糖受损 (IFG) 的受试者被随机分配到接受依折麦布的 2 组10 mg/d (n = 25) 或辛伐他汀 20 mg/d (n = 25)，然后是 2 周的磨合期。 单一疗法维持 12 周；此后，将药物在每组中组合再进行 12 周。 所有参与者都接受了健康生活方式的个人咨询，并每月进行一次访问。 如果转氨酶超过参考上限的 3 倍或肌酸磷酸激酶 (CPK) 超过 10 倍，则提前停止治疗，但没有受试者符合这些标准。 一个 ezetimibe 组因不合规而退出。

在禁食 12 小时后，在早上抽取基线、12 周和 24 周血样，检测葡萄糖、脂质谱，包括载脂蛋白 A-I 和 B、白细胞计数和炎症标志物。 本研究中使用了 100 mg/dl 的低密度脂蛋白胆固醇目标 (8,22)。

实验室分析：通过常规方法测定血浆葡萄糖、转氨酶、CPK和肌酐。 通过市售测试（Roche Diagnostics GmbH，曼海姆，德国）分析血清脂质水平（总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）。 血样储存在 -20ºC，直到测定载脂蛋白和炎症标志物。 载脂蛋白 A-I 和 B 通过免疫比浊法（Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Ireland）测量，批内变异系数 (CV) 为 1.26-1.30% 和 0.93-1.17% 分别为 1.43-1.55% 的批间 CV 和 1.10-1.46%， 分别。 高灵敏度 CRP（Immulite - DPC，洛杉矶，加利福尼亚州，美国）、TNF-α 和 IL-6（Immulite - Euro/DPC，Llanberis，Gwynedd，UK）通过化学发光免疫测定法测定。 CRP 测定的灵敏度为 0.01 mg/dL（测定内 CV 4.2-6.4% 和测定间 CV 4.8-10%），TNF-α 测定的灵敏度为 1.7 pg/mL（测定内 CV 2.6-3.6%， 批间 CV 4.0-6.5%) IL-6 测定的 2.0 pg/mL（测定内 CV 3.5-6.2%， 批间 CV 5.1-7.5%)。

统计分析：数据表示为平均值和标准误差或偏差。 未配对的学生 t 检验用于比较基线和卡方的组，以评估定性数据之间的差异。 重复测量的单向方差分析用于评估药物随时间的影响，并根据治疗类型比较受试者组之间的数据。 通过比较最小二乘均值估计值进行成对对比，并使用 Bonferroni Holm 方法针对多重比较调整 P 值。 显着性水平设定为 P < 0.05。 变量之间的相关性通过 Pearson 系数进行检验，该系数也用于评估变量随时间的变化是否相关。 使用统计分析系统软件 8.2 版（SAS Institute，Cary，NC）进行数据分析。