Effet de la simvastatine et de l'ézétimibe sur les lipides et l'inflammation

Les bénéfices à long terme des statines sur la prévention des événements cardiovasculaires ont été systématiquement démontrés dans plusieurs populations. Il a été démontré que, en ce qui concerne en particulier les sujets à haut risque, plus le taux de cholestérol LDL est faible, plus l'incidence des événements cardiovasculaires est faible. Les effets bénéfiques des statines peuvent être attribués à leur capacité hypolipidémiante ainsi qu'à des avantages supplémentaires. Les effets dits pléiotropes sur l'état d'inflammation de bas grade ont été décrits dans des sous-ensembles de sujets ayant des profils cardiovasculaires différents. Le marqueur inflammatoire le plus couramment utilisé en pratique clinique est le niveau de protéine C-réactive (CRP) à haute sensibilité, mais un certain nombre d'autres ont également été étudiés.

Les perturbations du métabolisme du glucose accompagnées d'une résistance à l'insuline sont des conditions pro-inflammatoires qui peuvent accélérer l'athérosclérose. Les populations diabétiques sont à haut risque cardiovasculaire et un contrôle strict des concentrations de lipoprotéines est recommandé. Plusieurs études récentes ont montré l'efficacité des statines sur la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires dans les populations diabétiques. L'objectif de 100 mg/dl pour le LDL-cholestérol peut être trop élevé pour les sujets à très haut risque pour lesquels une cible de 70 mg/dl a été suggérée. Des doses élevées de statine peuvent être nécessaires, ce qui augmente ses effets indésirables. Étant donné que la monothérapie aux statines peut être insuffisante pour la réduction souhaitable des taux de LDL, une combinaison d'agents hypolipidémiants est devenue fréquente dans la pratique clinique. En particulier, l'association statine et ézétimibe s'est avérée très efficace pour réduire les taux de cholestérol total et LDL.

L'ézétimibe est un inhibiteur spécifique de l'absorption du cholestérol qui agit au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle, bloquant l'absorption du cholestérol alimentaire et biliaire et des stérols végétaux, entraînant une déplétion intracellulaire du cholestérol via le transporteur de type Niemann-Pick C1. L'ajout d'ézétimibe au traitement par statines induit une réduction de 15 % des taux de LDL contre seulement 6 % obtenus en doublant la dose de statines. Les données concernant les effets pléiotropiques de cette combinaison sont controversées. Une étude, dans laquelle le niveau de CRP a été utilisé comme marqueur inflammatoire, a révélé qu'une combinaison de simvastatine et d'ézétimibe produisait un effet supplémentaire sur la réduction de la CRP, indépendamment de l'amélioration des concentrations de lipoprotéines. Bien que peu d'études aient confirmé ce résultat, à notre connaissance, les données concernant les modifications induites par l'association simvastatine-ézétimibe des taux sériques d'interleukine-6 ​​(IL-6) et de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) font défaut. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle cette combinaison induirait une amélioration de l'état inflammatoire, comme en témoignent le nombre de leucocytes et les taux de CRP, d'IL-6 et de TNF-α.

Par conséquent, cette étude évalue si la combinaison des effets hypolipidémiants d'une dose faible à modérée de simvastatine et d'ézétimibe entraîne également un effet synergique qui réduit l'état pro-inflammatoire des sujets prédiabétiques atteints d'hypercholestérolémie légère à modérée.

Sujets et Méthodes :

Les participants ont été sélectionnés dans les cliniques externes de l'Université fédérale de São Paulo. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique institutionnel et tous les participants ont reçu un consentement éclairé écrit.

Les sujets éligibles étaient des hommes et des femmes, âgés de 18 à 75 ans, avec un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 25 et 40 kg/m2 et un prédiabète (tolérance au glucose altérée ou glycémie à jeun altérée). Les critères d'entrée nécessitaient des taux de triglycérides ≤ 350 mg/dl et de cholestérol LDL ≤ 200 mg/dl, une tension artérielle stable et aucun signe de maladie cardiovasculaire, hépatique ou rénale. Les sujets ne prenaient pas d'agents anti-inflammatoires ou autres interférant avec le métabolisme des lipides ou du glucose. Les participants éligibles ont été recrutés de juin 2005 à mai 2006. Deux cent quatre-vingt-dix sujets présentant un excès de poids, avec ou sans antécédents familiaux de diabète, ont été dépistés pour le protocole interventionnel et 50 avec une intolérance au glucose (IGT) ou une altération de la glycémie à jeun (IFG) ont été répartis au hasard en 2 groupes qui recevraient l'ézétimibe 10 mg/j (n = 25) ou simvastatine 20 mg/j (n = 25), précédée d'une période de rodage de 2 semaines. Les monothérapies ont été maintenues pendant 12 semaines ; ensuite, les médicaments ont été combinés dans chaque groupe pendant une période supplémentaire de 12 semaines. Tous les participants ont reçu des conseils individuels pour un mode de vie sain et ont eu des visites mensuelles. Le traitement devait être arrêté prématurément si les transaminases dépassaient 3 fois la limite supérieure de référence ou la créatine phosphokinase (CPK) 10 fois, mais aucun sujet ne remplissait ces critères. L'un des membres du groupe ézétimibe a abandonné en raison d'une non-conformité.

Des échantillons de sang de base, de 12 semaines et de 24 semaines ont été prélevés le matin, après un jeûne de 12 heures, pour le glucose, le profil lipidique, y compris les apolipoprotéines A-I et B, le nombre de leucocytes et les marqueurs inflammatoires. Un objectif de cholestérol LDL de 100 mg/dl a été utilisé dans la présente étude (8,22).

Analyse en laboratoire : Le glucose plasmatique, les transaminases, la CPK et la créatinine ont été déterminés par des méthodes de routine. Les taux de lipides sériques (cholestérol total, HDL-cholestérol et triglycérides) ont été analysés par des tests disponibles dans le commerce (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Allemagne). Les échantillons de sang ont été conservés à -20 °C jusqu'à la détermination des apolipoprotéines et des marqueurs inflammatoires. Les apolipoprotéines A-I et B ont été mesurées par immunoturbidimétrie (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irlande), avec un coefficient de variabilité intra-essai (CV) de 1,26-1,30 % et 0,93-1,17 % respectivement, et un CV inter-essai de 1,43-1,55 % et 1.10-1.46%, respectivement. Le CRP à haute sensibilité (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), le TNF-α et l'IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) ont été déterminés par dosage immunométrique chimiluminescent. La sensibilité du dosage CRP était de 0,01 mg/dL (CV intra-dosage 4,2-6,4 % et CV inter-dosage 4,8-10 %), du dosage TNF-α de 1,7 pg/mL (CV intra-dosage 2,6-3,6 %, CV inter-essai 4,0-6,5 %) et du dosage d'IL-6 était de 2,0 pg/mL (CV intra-dosage 3,5-6,2 %, CV inter-essai 5,1-7,5 %).

Analyse statistique : les données ont été exprimées sous forme de valeurs moyennes et d'erreurs ou d'écarts types. Le test t de Student non apparié a été utilisé pour comparer les groupes au départ et le chi carré afin d'évaluer les différences entre les données qualitatives. Une ANOVA unidirectionnelle pour mesures répétées a été utilisée pour évaluer l'effet des médicaments au fil du temps et pour comparer les données entre les groupes de sujets en fonction du type de thérapie. Des contrastes par paires ont été réalisés en comparant les estimations moyennes des moindres carrés et les valeurs P ajustées pour les comparaisons multiples à l'aide de la méthode de Bonferroni Holm. Le niveau de signification a été fixé à P < 0,05. La corrélation entre les variables a été testée par le coefficient de Pearson, également utilisé pour évaluer si les changements des variables au fil du temps étaient corrélés. L'analyse des données a été effectuée à l'aide du logiciel Statistical Analysis System, version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).