Wpływ symwastatyny i ezetymibu na lipidy i stany zapalne

Długoterminowe korzyści ze stosowania statyn w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym konsekwentnie wykazano w kilku populacjach. Wykazano, że ze szczególnym uwzględnieniem osób z grupy wysokiego ryzyka, im niższy poziom cholesterolu LDL, tym mniejsza częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Korzystne działanie statyn można przypisać ich zdolności obniżania poziomu lipidów, jak również dodatkowym korzyściom. Tak zwane efekty plejotropowe na stan zapalny niskiego stopnia opisano w podgrupach pacjentów o różnych profilach sercowo-naczyniowych. Najczęstszym markerem stanu zapalnego stosowanym w praktyce klinicznej jest oznaczanie białka C-reaktywnego (CRP) o wysokiej czułości, ale zbadano również szereg innych.

Zaburzenia metabolizmu glukozy, którym towarzyszy insulinooporność, są stanami prozapalnymi, które mogą przyspieszać rozwój miażdżycy. Populacje chorych na cukrzycę są w grupie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego i zaleca się ścisłą kontrolę stężenia lipoprotein. Kilka ostatnich badań wykazało skuteczność statyn w prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych w populacjach chorych na cukrzycę. Cel 100 mg/dl dla cholesterolu LDL może być zbyt wysoki dla pacjentów z bardzo dużym ryzykiem, dla których sugerowano cel 70 mg/dl. Konieczne mogą być wysokie dawki statyn, co nasila ich działania niepożądane. Biorąc pod uwagę, że monoterapia statynami może być niewystarczająca do pożądanego obniżenia poziomu LDL, w praktyce klinicznej często stosuje się kombinację leków hipolipemizujących. W szczególności wykazano, że połączenie statyny i ezetymibu jest bardzo skuteczne w zmniejszaniu poziomu cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL.

Ezetymib jest swoistym inhibitorem wchłaniania cholesterolu, który działa na rąbek szczoteczkowy jelita cienkiego, blokując wchłanianie cholesterolu z pożywienia i żółci oraz steroli roślinnych, co powoduje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia cholesterolu za pośrednictwem transportera typu C1 Niemanna-Picka. Dodanie ezetymibu do leczenia statynami powoduje 15% redukcję stężenia LDL w porównaniu z zaledwie 6% uzyskanymi po podwojeniu dawki statyn. Dane dotyczące plejotropowych efektów tej kombinacji są kontrowersyjne. W jednym badaniu, w którym poziom CRP wykorzystano jako marker stanu zapalnego, stwierdzono, że połączenie symwastatyny i ezetymibu powodowało narastający efekt obniżania CRP, niezależnie od poprawy stężenia lipoprotein. Chociaż niewiele badań potwierdziło to odkrycie, o ile nam wiadomo, brakuje danych dotyczących wywołanych kombinacją symwastatyny i ezetymibu zmian w poziomach interleukiny-6 (IL-6) w surowicy i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-a). Przetestowaliśmy hipotezę, że ta kombinacja wywołałaby poprawę stanu zapalnego, co odzwierciedla liczba leukocytów i poziomy CRP, IL-6 i TNF-α.

W związku z tym niniejsze badanie ocenia, czy połączenie obniżających poziom lipidów skutków niskiej do umiarkowanej dawki symwastatyny i ezetymibu daje również efekt synergistyczny, który zmniejsza stan prozapalny u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym z łagodną do umiarkowanej hipercholesterolemią.

Tematy i metody:

Uczestnicy zostali wybrani z ambulatoriów Uniwersytetu Federalnego w São Paulo. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję etyczną, a wszyscy uczestnicy otrzymali pisemną świadomą zgodę.

Kwalifikującymi się uczestnikami byli mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 75 lat, z indeksem masy ciała (BMI) w zakresie od 25 do 40 kg/m2 i stanem przedcukrzycowym (nieprawidłowa tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo). Kryteria włączenia wymagały poziomu trójglicerydów ≤ 350 mg/dl i cholesterolu LDL ≤ 200 mg/dl, stabilnego ciśnienia tętniczego i braku objawów chorób układu krążenia, wątroby lub nerek. Badani nie przyjmowali środków przeciwzapalnych ani innych ingerujących w metabolizm lipidów lub glukozy. Kwalifikujący się uczestnicy byli rekrutowani od czerwca 2005 do maja 2006. 290 osób z nadwagą, z cukrzycą w wywiadzie rodzinnym lub bez, zostało przebadanych pod kątem protokołu interwencyjnego, a 50 z nieprawidłową tolerancją glukozy (IGT) lub nieprawidłową glikemią na czczo (IFG) zostało losowo przydzielonych do 2 grup otrzymujących ezetymib 10 mg/d (n = 25) lub symwastatyna 20 mg/d (n = 25), poprzedzone 2-tygodniowym okresem wstępnym. Monoterapie utrzymywano przez 12 tygodni; następnie leki łączono w każdej grupie przez dodatkowy okres 12 tygodni. Wszyscy uczestnicy otrzymali indywidualne porady dotyczące zdrowego stylu życia i mieli comiesięczne wizyty. Leczenie należało przerwać przedwcześnie, jeśli transaminazy przekroczyły 3-krotnie górną granicę normy lub 10-krotnie fosfokinazę kreatynową (CPK), ale żaden pacjent nie spełniał tych kryteriów. Jedna osoba z grupy otrzymującej ezetymib wypadła z powodu nieprzestrzegania zaleceń.

Wyjściowe, 12-tygodniowe i 24-tygodniowe próbki krwi pobierano rano, po 12-godzinnym poście, na glukozę, profil lipidowy, w tym apolipoproteiny A-I i B, liczbę leukocytów i markery stanu zapalnego. W niniejszym badaniu przyjęto docelowe stężenie cholesterolu LDL wynoszące 100 mg/dl (8,22).

Analiza laboratoryjna: Stężenie glukozy, transaminaz, CPK i kreatyniny w osoczu oznaczono rutynowymi metodami. Poziomy lipidów w surowicy (cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL i trójglicerydów) analizowano za pomocą dostępnych w handlu testów (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy). Próbki krwi przechowywano w temperaturze -20ºC do czasu oznaczenia apolipoprotein i markerów stanu zapalnego. Apolipoproteiny A-I i B mierzono za pomocą immunoturbidymetrii (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irlandia), przy współczynniku zmienności wewnątrz testu (CV) wynoszącym 1,26-1,30% i 0,93-1,17% odpowiednio, oraz CV między testami wynoszące 1,43-1,55% i 1,10-1,46%, odpowiednio. CRP o wysokiej czułości (Immulite – DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-α i IL-6 (Immulite – Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) oznaczono chemiluminescencyjnym testem immunometrycznym. Czułość oznaczenia CRP wynosiła 0,01 mg/dl (CV wewnątrz testu 4,2-6,4% i CV między testami 4,8-10%), testu TNF-α 1,7 pg/ml (CV wewnątrz testu 2,6-3,6%, CV między testami 4,0-6,5%) a testu IL-6 wynosiła 2,0 pg/ml (CV wewnątrz testu 3,5-6,2%, CV między testami 5,1-7,5%).

Analiza statystyczna: Dane wyrażono jako wartości średnie i standardowe błędy lub odchylenia. Test t-Studenta dla niesparowanych grup zastosowano do porównania grup na linii podstawowej i chi-kwadrat w celu oceny różnic między danymi jakościowymi. Zastosowano jednokierunkową ANOVA dla powtarzanych pomiarów, aby ocenić wpływ leków w czasie i porównać dane między grupami pacjentów w zależności od rodzaju terapii. Dokonano kontrastów parami, porównując średnie szacunki metodą najmniejszych kwadratów, a wartości P skorygowano dla wielokrotnych porównań przy użyciu metody Bonferroniego Holma. Poziom istotności ustalono na p < 0,05. Korelację między zmiennymi badano za pomocą współczynnika Pearsona, stosowanego również do oceny, czy zmiany zmiennych w czasie są skorelowane. Analizę danych przeprowadzono przy użyciu oprogramowania Statistical Analysis System, wersja 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).