A szimvasztatin és az ezetimib hatása a lipidekre és a gyulladásra

Számos populációban következetesen kimutatták a sztatinok hosszú távú előnyeit a kardiovaszkuláris események megelőzésében. Kimutatták, hogy – különösen a magas kockázatnak kitett személyekre tekintettel – minél alacsonyabb az LDL-koleszterinszint, annál kisebb a szív- és érrendszeri kimenetelek előfordulása. A sztatinok jótékony hatásai lipidcsökkentő képességüknek, valamint további előnyöknek tulajdoníthatók. Az alacsony fokú gyulladásos állapotra kifejtett úgynevezett pleiotróp hatásokat különböző kardiovaszkuláris profillal rendelkező alanyok alcsoportjaiban írták le. A klinikai gyakorlatban leggyakrabban használt gyulladásos marker a nagy érzékenységű C-reaktív protein (CRP) szint, de számos mást is vizsgáltak.

Az inzulinrezisztenciával kísért glükóz-anyagcsere-zavarok gyulladást elősegítő állapotok, amelyek felgyorsíthatják az érelmeszesedést. A cukorbeteg populációk magas kardiovaszkuláris kockázatnak vannak kitéve, ezért a lipoprotein-koncentráció szigorú ellenőrzése javasolt. Számos közelmúltbeli tanulmány kimutatta a sztatinok hatékonyságát a szív- és érrendszeri események elsődleges és másodlagos megelőzésében a cukorbeteg populációkban. Az LDL-koleszterin 100 mg/dl-es célja túlságosan megemelkedett azoknál a nagyon magas kockázatú alanyoknál, akiknél 70 mg/dl-es célértéket javasoltak. Magas sztatindózisokra lehet szükség, ami fokozza annak káros hatásait. Tekintettel arra, hogy a sztatin monoterápia nem lehet elegendő az LDL-szint kívánatos csökkentésére, a lipidcsökkentő szerek kombinációja gyakorivá vált a klinikai gyakorlatban. Különösen a statin és ezetimib kombináció bizonyult nagyon hatékonynak az össz- és LDL-koleszterinszint csökkentésében.

Az ezetimib egy specifikus koleszterin-felszívódás-gátló, amely a vékonybél kefe határán fejti ki hatását, blokkolja a táplálékkal és az epével felszívódó koleszterin, valamint a növényi szterinek felszívódását, ami a Niemann-Pick C1-szerű transzporteren keresztül az intracelluláris koleszterin kiürülését eredményezi. Az ezetimib sztatinkezeléshez való hozzáadása 15%-kal csökkenti az LDL-szintet, szemben a sztatinok adagjának megduplázásával elért mindössze 6%-kal. Ennek a kombinációnak a pleiotróp hatásaira vonatkozó adatok ellentmondásosak. Egy tanulmány, amelyben a CRP-szintet használták gyulladásos markerként, azt találta, hogy a szimvasztatin és az ezetimib kombinációja a lipoprotein-koncentráció javulásától függetlenül növeli a CRP-t. Bár kevés tanulmány erősítette meg ezt a megállapítást, amennyire tudjuk, a szimvasztatin-ezetimib kombináció által kiváltott szérum interleukin-6 (IL-6) és tumor nekrózis faktor alfa (TNF-a) szintjének változásaira vonatkozó adatok hiányoznak. Teszteltük azt a hipotézist, hogy ez a kombináció javítja a gyulladásos állapotot, amit a leukocitaszám és a CRP, IL-6 és TNF-α szint tükröz.

Ezért ez a tanulmány azt értékeli, hogy az alacsony-közepes dózisú szimvasztatin és az ezetimib lipidcsökkentő hatásának kombinációja olyan szinergikus hatást is eredményez-e, amely csökkenti az enyhe-közepes hiperkoleszterinémiában szenvedő, prediabéteszes alanyok gyulladásos állapotát.

Tantárgyak és módszerek:

A résztvevőket a São Paulo-i Szövetségi Egyetem járóbeteg-klinikáiról választották ki. A vizsgálatot az intézményi etikai bizottság hagyta jóvá, és minden résztvevő írásos, tájékozott hozzájárulást kapott.

A jogosultak 18 és 75 év közötti férfiak és nők voltak, akiknek testtömeg-indexe (BMI) 25-40 kg/m2 között volt, és prediabétesz (csökkent glükóztolerancia vagy csökkent éhomi glükózszint) volt. A belépési feltételek ≤ 350 mg/dl trigliceridszintet és ≤ 200 mg/dl LDL-koleszterinszintet, stabil vérnyomást és szív- és érrendszeri, máj- vagy vesebetegségekre utaló jeleket írnak elő. Az alanyok nem szedtek gyulladáscsökkentő szereket vagy más, a lipid- vagy glükózanyagcserét zavaró szereket. A jogosult résztvevőket 2005 júniusa és 2006 májusa között toborozták. Kétszázkilencven súlyfeleslegben szenvedő, cukorbeteg családban vagy anélkül szenvedő alanyot szűrtek ki az intervenciós protokoll alapján, és 50 csökkent glükóztoleranciával (IGT) vagy csökkent éhomi glükózszinttel (IFG) szenvedő személyt véletlenszerűen 2 csoportba osztottak, amelyek ezetimibet kaptak. 10 mg/nap (n = 25) vagy 20 mg/nap szimvasztatin (n = 25), amelyet 2 hetes bejáratási időszak előz meg. A monoterápiát 12 hétig folytatták; ezt követően a gyógyszereket minden csoportban további 12 hétig kombinálták. Valamennyi résztvevő egyéni tanácsadásban részesült az egészséges életmódra vonatkozóan, és havonta látogatták őket. A kezelést idő előtt abba kellett hagyni, ha a transzaminázok száma meghaladta a referencia felső határának háromszorosát vagy a kreatin-foszfokináz (CPK) 10-szeresét, de egyetlen alany sem felelt meg ezeknek a kritériumoknak. Az ezetimibe csoport egyike kiesett a szabályok be nem tartása miatt.

Reggel, 12 órás koplalás után kiindulási, 12 hetes és 24 hetes vérmintákat vettünk a glükóz, lipidprofil, ezen belül az apolipoprotein A-I és B, leukocitaszám és gyulladásos markerek meghatározására. A jelen vizsgálatban 100 mg/dl LDL-koleszterin célt alkalmaztunk (8,22).

Laboratóriumi elemzés: A plazma glükóz, transzaminázok, CPK és kreatinin meghatározása rutin módszerekkel történt. A szérum lipidszinteket (teljes koleszterin, HDL-koleszterin és trigliceridek) kereskedelemben kapható tesztekkel (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Németország) elemeztük. A vérmintákat -20ºC-on tároltuk az apolipoproteinek és a gyulladásos markerek meghatározásáig. Az A-I és B apolipoproteint immunturbidimetriával mértük (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Írország), 1,26-1,30%-os intra-assay variabilitási együtthatóval (CV) és 0,93-1,17% rendre, és az inter-assay CV 1,43-1,55% és 1,10-1,46%, illetőleg. A nagy érzékenységű CRP-t (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), a TNF-α-t és az IL-6-ot (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, Egyesült Királyság) kemilumineszcens immunometriás vizsgálattal határoztuk meg. A CRP assay érzékenysége 0,01 mg/dL (intra-assay CV 4,2-6,4% és inter-assay CV 4,8-10%), a TNF-α vizsgálat érzékenysége 1,7 pg/ml (intra-assay CV 2,6-3,6% inter-assay CV 4,0-6,5%) és az IL-6 assay 2,0 pg/ml volt (intra-assay CV 3,5-6,2%, inter-assay CV 5,1-7,5%).

Statisztikai elemzés: Az adatokat átlagértékekkel és standard hibákkal vagy eltérésekkel fejeztük ki. A páratlan Student-féle t-tesztet a kiindulási csoportok és a khi-négyzet összehasonlítására használtuk a kvalitatív adatok közötti különbségek felmérésére. Az ismételt mérésekhez egyutas ANOVA-t használtunk a gyógyszerek időbeli hatásának értékelésére, és az alanyok csoportjai közötti adatok összehasonlítására a terápia típusa szerint. A páronkénti kontrasztokat a legkisebb négyzetes átlagbecslések és a többszörös összehasonlításra korrigált P értékek összehasonlításával végeztük a Bonferroni Holm módszerrel. A szignifikancia szintet P < 0,05-re állítottuk be. A változók közötti korrelációt a Pearson-együtthatóval tesztelték, amelyet annak felmérésére is alkalmaztak, hogy a változók időbeli változásai korreláltak-e. Az adatok elemzését a Statistical Analysis System szoftver 8.2-es verziójával (SAS Institute, Cary, NC) végeztük.