Efeito da sinvastatina e da ezetimiba nos lipídios e na inflamação

Os benefícios a longo prazo das estatinas na prevenção de eventos cardiovasculares têm sido consistentemente demonstrados em várias populações. Foi demonstrado que, especialmente em indivíduos de alto risco, quanto mais baixos os níveis de LDL-colesterol, menor a incidência de desfechos cardiovasculares. Os efeitos benéficos das estatinas podem ser atribuídos à sua capacidade de redução de lipídios, bem como aos benefícios adicionais. Os chamados efeitos pleiotrópicos no estado de inflamação de baixo grau foram descritos em subconjuntos de indivíduos com diferentes perfis cardiovasculares. O marcador inflamatório mais utilizado na prática clínica é o nível de proteína C reativa (PCR) de alta sensibilidade, mas vários outros também foram investigados.

Distúrbios do metabolismo da glicose acompanhados por resistência à insulina são condições pró-inflamatórias que podem acelerar a aterosclerose. Populações diabéticas apresentam alto risco cardiovascular e um controle estrito das concentrações de lipoproteínas é recomendado. Vários estudos recentes mostraram a eficácia das estatinas na prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares em populações diabéticas. A meta de 100 mg/dL para o colesterol LDL pode ser muito elevada para indivíduos com risco muito alto, para os quais uma meta de 70 mg/dl foi sugerida. Altas doses de estatina podem ser necessárias, o que potencializa seus efeitos adversos. Dado que a monoterapia com estatina pode ser insuficiente para a desejável redução dos níveis de LDL, a combinação de agentes hipolipemiantes tornou-se frequente na prática clínica. Em particular, a combinação de estatina e ezetimiba demonstrou ser muito eficaz na redução dos níveis de colesterol total e LDL.

A ezetimiba é um inibidor específico da absorção do colesterol que atua na borda em escova do intestino delgado, bloqueando a absorção do colesterol dietético e biliar e dos esteróis vegetais, resultando na depleção do colesterol intracelular por meio do transportador tipo Niemann-Pick C1. A adição de ezetimiba à terapia com estatina induz uma redução de 15% nos níveis de LDL em comparação com apenas 6% alcançados com a duplicação da dose de estatinas. Os dados sobre os efeitos pleiotrópicos dessa combinação são controversos. Um estudo, no qual o nível de PCR foi usado como marcador inflamatório, descobriu que a combinação de sinvastatina e ezetimiba produziu um efeito incremental na redução da PCR, independentemente da melhora nas concentrações de lipoproteínas. Embora poucos estudos tenham confirmado esse achado, até onde sabemos, faltam dados sobre alterações induzidas pela associação sinvastatina-ezetimiba nos níveis séricos de interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). Testamos a hipótese de que essa combinação induziria melhora do estado inflamatório, refletida na contagem de leucócitos e nos níveis de PCR, IL-6 e TNF-α.

Portanto, este estudo avalia se a combinação de efeitos hipolipemiantes de dose baixa a moderada de sinvastatina e ezetimiba também resulta em um efeito sinérgico que reduz o estado pró-inflamatório de indivíduos pré-diabéticos com hipercolesterolemia leve a moderada.

Assuntos e métodos:

Os participantes foram selecionados nos ambulatórios da Universidade Federal de São Paulo. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional e todos os participantes receberam consentimento informado por escrito.

Os indivíduos elegíveis eram homens e mulheres, com idade entre 18 e 75 anos, índice de massa corporal (IMC) variando de 25 a 40 kg/m2 e pré-diabetes (tolerância à glicose diminuída ou glicemia de jejum alterada). Os critérios de entrada exigiam níveis de triglicerídeos ≤ 350 mg/dl e colesterol LDL ≤ 200 mg/dl, pressão arterial estável e nenhuma evidência de doenças cardiovasculares, hepáticas ou renais. Os indivíduos não estavam tomando agentes anti-inflamatórios ou outros que interferissem no metabolismo de lipídios ou glicose. Os participantes elegíveis foram recrutados de junho de 2005 a maio de 2006. Duzentos e noventa indivíduos com excesso de peso, com ou sem história familiar de diabetes, foram triados para o protocolo de intervenção e 50 com tolerância à glicose diminuída (IGT) ou glicemia de jejum alterada (IFG) foram aleatoriamente designados para 2 grupos que receberiam ezetimiba 10 mg/d (n = 25) ou sinvastatina 20 mg/d (n = 25), precedido por um período inicial de 2 semanas. Monoterapias foram mantidas por 12 semanas; depois disso, as drogas foram combinadas em cada grupo por um período adicional de 12 semanas. Todos os participantes receberam aconselhamento individual para um estilo de vida saudável e tiveram visitas mensais. O tratamento deveria ser interrompido prematuramente se as transaminases excedessem 3 vezes o limite superior de referência ou a creatina fosfoquinase (CPK) 10 vezes, mas nenhum indivíduo preencheu esses critérios. Um do grupo da ezetimiba desistiu devido à não adesão.

Amostras de sangue basal, 12 semanas e 24 semanas foram coletadas pela manhã, após jejum de 12 horas, para glicose, perfil lipídico, incluindo apolipoproteína A-I e B, contagem de leucócitos e marcadores inflamatórios foram feitos. Uma meta de colesterol LDL de 100 mg/dl foi usada no presente estudo (8,22).

Análise laboratorial: A glicose plasmática, transaminases, CPK e creatinina foram determinadas por métodos de rotina. Os níveis de lipídios séricos (colesterol total, colesterol HDL e triglicerídeos) foram analisados ​​por testes disponíveis comercialmente (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha). As amostras de sangue foram armazenadas a -20ºC até a determinação de apolipoproteínas e marcadores inflamatórios. As apolipoproteínas A-I e B foram medidas por imunoturbidimetria (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irlanda), com um coeficiente intra-ensaio de variabilidade (CV) de 1,26-1,30%. e 0,93-1,17% respectivamente, e um CV entre ensaios de 1,43-1,55% e 1,10-1,46%, respectivamente. PCR de alta sensibilidade (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-α e IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) foram determinados por ensaio imunométrico quimioluminescente. A sensibilidade do ensaio de PCR foi de 0,01 mg/dL (CV intra-ensaio 4,2-6,4% e CV inter-ensaio 4,8-10%), do ensaio TNF-α 1,7 pg/mL (CV intra-ensaio 2,6-3,6%, CV entre ensaios 4,0-6,5%) e do ensaio de IL-6 foi de 2,0 pg/mL (CV intra-ensaio 3,5-6,2%, CV entre ensaios 5,1-7,5%).

Análise estatística: Os dados foram expressos como valores médios e erros ou desvios padrão. O teste t de Student não pareado foi usado para comparar os grupos na linha de base e qui-quadrado para avaliar as diferenças entre os dados qualitativos. ANOVA de uma via para medidas repetidas foi usada para avaliar o efeito das drogas ao longo do tempo e para comparar dados entre grupos de indivíduos de acordo com o tipo de terapia. Contrastes pareados foram feitos comparando-se as estimativas médias dos mínimos quadrados e os valores de P ajustados para comparações múltiplas usando o método de Bonferroni Holm. O nível de significância foi estabelecido em P < 0,05. A correlação entre as variáveis ​​foi testada pelo coeficiente de Pearson, também empregado para avaliar se as mudanças nas variáveis ​​ao longo do tempo estavam correlacionadas. A análise dos dados foi realizada usando o software Statistical Analysis System, versão 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).