Efecto de la simvastatina y la ezetimiba sobre los lípidos y la inflamación

Los beneficios a largo plazo de las estatinas en la prevención de eventos cardiovasculares se han demostrado consistentemente en varias poblaciones. Se ha demostrado que, con especial atención a los sujetos de alto riesgo, cuanto más bajos son los niveles de colesterol LDL, menor es la incidencia de resultados cardiovasculares. Los efectos beneficiosos de las estatinas se pueden atribuir a su capacidad para reducir los lípidos, así como a los beneficios adicionales. Los llamados efectos pleiotrópicos sobre el estado de inflamación de bajo grado se han descrito en subgrupos de sujetos con diferentes perfiles cardiovasculares. El marcador inflamatorio más común utilizado en la práctica clínica es el nivel de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad, pero también se han investigado varios otros.

Las alteraciones del metabolismo de la glucosa acompañadas de resistencia a la insulina son condiciones proinflamatorias que pueden acelerar la aterosclerosis. Las poblaciones diabéticas tienen un alto riesgo cardiovascular y se recomienda un control estricto de las concentraciones de lipoproteínas. Varios estudios recientes demostraron la eficacia de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares en poblaciones diabéticas. El objetivo de 100 mg/dl para el colesterol LDL puede ser demasiado elevado para sujetos con un riesgo muy alto para los que se ha sugerido un objetivo de 70 mg/dl. Pueden ser necesarias dosis altas de estatinas, lo que aumenta sus efectos adversos. Dado que la monoterapia con estatinas puede ser insuficiente para la reducción deseable de los niveles de LDL, la combinación de agentes hipolipemiantes se ha vuelto frecuente en la práctica clínica. En particular, la combinación de estatinas y ezetimiba ha demostrado ser muy eficaz para reducir los niveles de colesterol total y LDL.

La ezetimiba es un inhibidor específico de la absorción del colesterol que actúa en el borde en cepillo del intestino delgado, bloqueando la absorción del colesterol dietético y biliar y de los esteroles vegetales, lo que da como resultado el agotamiento del colesterol intracelular a través del transportador similar a Niemann-Pick C1. Agregar ezetimiba a la terapia con estatinas induce una reducción del 15% en los niveles de LDL en comparación con solo el 6% logrado al duplicar la dosis de estatinas. Los datos sobre los efectos pleiotrópicos de esta combinación son controvertidos. Un estudio, en el que se utilizó el nivel de PCR como marcador inflamatorio, encontró que una combinación de simvastatina y ezetimiba produjo un efecto incremental en la reducción de la PCR, independientemente de la mejora en las concentraciones de lipoproteínas. Aunque pocos estudios han confirmado este hallazgo, hasta donde sabemos, faltan datos sobre los cambios inducidos por la combinación de simvastatina-ezetimiba en los niveles séricos de interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Probamos la hipótesis de que esta combinación induciría una mejora en el estado inflamatorio, como se refleja en el recuento de leucocitos y los niveles de CRP, IL-6 y TNF-α.

Por lo tanto, este estudio evalúa si la combinación de los efectos hipolipemiantes de dosis bajas a moderadas de simvastatina y ezetimiba también produce un efecto sinérgico que reduce el estado proinflamatorio de sujetos prediabéticos con hipercolesterolemia leve a moderada.

Sujetos y métodos:

Los participantes fueron seleccionados de los ambulatorios de la Universidad Federal de São Paulo. El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional y todos los participantes recibieron consentimiento informado por escrito.

Los sujetos elegibles eran hombres y mujeres, con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años, con un índice de masa corporal (IMC) de entre 25 y 40 kg/m2 y prediabetes (tolerancia a la glucosa alterada o glucosa en ayunas alterada). Los criterios de ingreso requerían niveles de triglicéridos ≤ 350 mg/dl y colesterol LDL ≤ 200 mg/dl, presión arterial estable y sin evidencia de enfermedades cardiovasculares, hepáticas o renales. Los sujetos no estaban tomando agentes antiinflamatorios u otros que interfirieran con el metabolismo de los lípidos o la glucosa. Los participantes elegibles fueron reclutados desde junio de 2005 hasta mayo de 2006. Doscientos noventa sujetos con exceso de peso, con o sin antecedentes familiares de diabetes, fueron seleccionados para el protocolo de intervención y 50 con intolerancia a la glucosa (IGT) o alteración de la glucosa en ayunas (IFG) fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos que recibirían ezetimiba 10 mg/día (n = 25) o simvastatina 20 mg/día (n = 25), precedido por un período de preinclusión de 2 semanas. Las monoterapias se mantuvieron durante 12 semanas; a partir de entonces, los fármacos se combinaron en cada grupo durante un período adicional de 12 semanas. Todos los participantes recibieron consejería individual para un estilo de vida saludable y tuvieron visitas mensuales. El tratamiento debía suspenderse prematuramente si las transaminasas superaban 3 veces el límite superior de referencia o la creatina fosfoquinasa (CPK) 10 veces, pero ningún sujeto cumplía estos criterios. Uno del grupo de ezetimiba abandonó debido al incumplimiento.

Se tomaron muestras de sangre basales, a las 12 semanas y a las 24 semanas por la mañana, después de un ayuno de 12 horas, para glucosa, perfil de lípidos, incluidas las apolipoproteínas A-I y B, recuento de leucocitos y marcadores inflamatorios. En el presente estudio se utilizó una meta de colesterol LDL de 100 mg/dl (8,22).

Análisis de laboratorio: glucosa plasmática, transaminasas, CPK y creatinina se determinaron por métodos de rutina. Los niveles de lípidos séricos (colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos) se analizaron mediante pruebas disponibles comercialmente (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Las muestras de sangre se almacenaron a -20ºC hasta la determinación de apolipoproteínas y marcadores inflamatorios. Las apolipoproteínas A-I y B se midieron por inmunoturbidimetría (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irlanda), con un coeficiente de variabilidad intraensayo (CV) de 1,26-1,30 %. y 0,93-1,17% respectivamente, y un CV interensayo de 1,43-1,55% y 1,10-1,46%, respectivamente. PCR de alta sensibilidad (Immulite - DPC, Los Ángeles, CA, EE. UU.), TNF-α e IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, Reino Unido) se determinaron mediante ensayo inmunométrico quimioluminiscente. La sensibilidad del ensayo CRP fue de 0,01 mg/dL (CV intraensayo 4,2-6,4% y CV interensayo 4,8-10%), del ensayo TNF-α 1,7 pg/mL (CV intraensayo 2,6-3,6%, CV interensayo 4,0-6,5%) y del ensayo de IL-6 fue de 2,0 pg/mL (CV intraensayo 3,5-6,2%, CV interensayo 5,1-7,5%).

Análisis estadístico: Los datos se expresaron como valores medios y errores estándar o desviaciones. Se usó la prueba t de Student para datos no apareados para comparar los grupos al inicio y chi-cuadrado para evaluar las diferencias entre los datos cualitativos. Se utilizó ANOVA unidireccional para medidas repetidas para evaluar el efecto de los fármacos a lo largo del tiempo y para comparar datos entre grupos de sujetos según el tipo de terapia. Los contrastes por pares se realizaron comparando las estimaciones medias de mínimos cuadrados y los valores de P se ajustaron para comparaciones múltiples utilizando el método de Bonferroni Holm. El nivel de significación se fijó en P < 0,05. La correlación entre las variables se probó mediante el coeficiente de Pearson, también empleado para evaluar si los cambios en las variables a lo largo del tiempo estaban correlacionados. El análisis de datos se realizó utilizando el software Statistical Analysis System, versión 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).