Effetto di simvastatina ed ezetimibe su lipidi e infiammazione

I benefici a lungo termine delle statine sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari sono stati costantemente dimostrati in diverse popolazioni. È stato dimostrato che, con particolare riguardo ai soggetti ad alto rischio, più bassi sono i livelli di colesterolo LDL, minore è l'incidenza di esiti cardiovascolari. Gli effetti benefici delle statine possono essere attribuiti alla loro capacità ipolipemizzante e ad ulteriori benefici. I cosiddetti effetti pleiotropici sullo stato infiammatorio di basso grado sono stati descritti in sottogruppi di soggetti con differenti profili cardiovascolari. Il marcatore infiammatorio più comune utilizzato nella pratica clinica è il livello di proteina C-reattiva (CRP) ad alta sensibilità, ma ne sono stati studiati anche molti altri.

Disturbi del metabolismo del glucosio accompagnati da insulino-resistenza sono condizioni pro-infiammatorie che possono accelerare l'aterosclerosi. Le popolazioni diabetiche sono ad alto rischio cardiovascolare e si raccomanda uno stretto controllo delle concentrazioni di lipoproteine. Numerosi studi recenti hanno dimostrato l'efficacia delle statine nella prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari nelle popolazioni diabetiche. L'obiettivo di 100 mg/dL per il colesterolo LDL può essere troppo elevato per i soggetti ad alto rischio per i quali è stato suggerito un obiettivo di 70 mg/dl. Potrebbero essere necessarie dosi elevate di statine, il che aumenta i suoi effetti avversi. Dato che la monoterapia con statine può essere insufficiente per l'auspicabile riduzione dei livelli di LDL, nella pratica clinica è diventata frequente una combinazione di agenti ipolipemizzanti. In particolare, la combinazione di statine ed ezetimibe si è dimostrata molto efficace nel ridurre i livelli di colesterolo totale e LDL.

L'ezetimibe è un inibitore specifico dell'assorbimento del colesterolo che agisce sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue, bloccando l'assorbimento del colesterolo alimentare e biliare e degli steroli vegetali, con conseguente deplezione del colesterolo intracellulare tramite il trasportatore Niemann-Pick C1-like. L'aggiunta di ezetimibe alla terapia con statine induce una riduzione del 15% dei livelli di LDL rispetto al solo 6% ottenuto raddoppiando la dose di statine. I dati riguardanti gli effetti pleiotropici di questa combinazione sono controversi. Uno studio, in cui il livello di CRP è stato utilizzato come marcatore infiammatorio, ha rilevato che una combinazione di simvastatina ed ezetimibe ha prodotto un effetto incrementale nell'abbassamento della CRP, indipendentemente dal miglioramento delle concentrazioni di lipoproteine. Sebbene pochi studi abbiano confermato questo risultato, per quanto ne sappiamo, mancano dati riguardanti i cambiamenti indotti dalla combinazione simvastatina-ezetimibe nei livelli sierici di interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a). Abbiamo testato l'ipotesi che questa combinazione induca un miglioramento dello stato infiammatorio, come evidenziato dalla conta dei leucociti e dai livelli di CRP, IL-6 e TNF-α.

Pertanto, questo studio valuta se la combinazione degli effetti ipolipemizzanti di una dose da bassa a moderata di simvastatina ed ezetimibe si traduca anche in un effetto sinergico che riduce lo stato pro-infiammatorio dei soggetti pre-diabetici con ipercolesterolemia da lieve a moderata.

Materie e metodi:

I partecipanti sono stati selezionati dalle cliniche ambulatoriali dell'Università Federale di San Paolo. Lo studio è stato approvato dal comitato etico istituzionale e a tutti i partecipanti è stato fornito un consenso informato scritto.

I soggetti eleggibili erano uomini e donne, di età compresa tra 18 e 75 anni, con un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 25 e 40 kg/m2 e pre-diabete (ridotta tolleranza al glucosio o ridotta glicemia a digiuno). I criteri di ammissione richiedevano livelli di trigliceridi ≤ 350 mg/dl e colesterolo LDL ≤ 200 mg/dl, pressione sanguigna stabile e nessuna evidenza di malattie cardiovascolari, epatiche o renali. I soggetti non assumevano agenti antinfiammatori o altri che interferivano con il metabolismo dei lipidi o del glucosio. I partecipanti ammissibili sono stati reclutati da giugno 2005 a maggio 2006. Duecentonovanta soggetti con eccesso di peso, con o senza storia familiare di diabete, sono stati sottoposti a screening per il protocollo interventistico e 50 con ridotta tolleranza al glucosio (IGT) o alterata glicemia a digiuno (IFG) sono stati assegnati in modo casuale a 2 gruppi che avrebbero ricevuto ezetimibe 10 mg/die (n = 25) o simvastatina 20 mg/die (n = 25), preceduto da un periodo di rodaggio di 2 settimane. Le monoterapie sono state mantenute per 12 settimane; successivamente i farmaci sono stati combinati in ciascun gruppo per un ulteriore periodo di 12 settimane. Tutti i partecipanti hanno ricevuto consulenza individuale per uno stile di vita sano e visite mensili. Il trattamento doveva essere interrotto prematuramente se le transaminasi superavano di 3 volte il limite superiore di riferimento o la creatina fosfochinasi (CPK) di 10 volte, ma nessun soggetto soddisfaceva questi criteri. Uno del gruppo ezetimibe ha abbandonato a causa della non conformità.

Al mattino, dopo un digiuno di 12 ore, sono stati prelevati campioni di sangue al basale, alla 12a e alla 24a settimana, per il glucosio, il profilo lipidico, comprese le apolipoproteine ​​A-I e B, la conta dei leucociti e i marcatori infiammatori. Nel presente studio è stato utilizzato un obiettivo di colesterolo LDL di 100 mg/dl (8,22).

Analisi di laboratorio: il glucosio plasmatico, le transaminasi, la CPK e la creatinina sono stati determinati con metodi di routine. I livelli sierici di lipidi (colesterolo totale, colesterolo HDL e trigliceridi) sono stati analizzati mediante test disponibili in commercio (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania). I campioni di sangue sono stati conservati a -20ºC fino alla determinazione delle apolipoproteine ​​e dei marcatori infiammatori. L'apolipoproteina A-I e B sono state misurate mediante immunoturbidimetria (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irlanda), con un coefficiente di variabilità intra-saggio (CV) di 1,26-1,30% e 0,93-1,17% rispettivamente, e un CV inter-saggio di 1,43-1,55% e 1,10-1,46%, rispettivamente. CRP ad alta sensibilità (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-α e IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) sono stati determinati mediante test immunometrico chemiluminescente. La sensibilità del dosaggio CRP era di 0,01 mg/dL (CV intra-dosaggio 4,2-6,4% e CV inter-dosaggio 4,8-10%), del dosaggio del TNF-α 1,7 pg/mL (CV intra-dosaggio 2,6-3,6%, CV inter-analisi 4,0-6,5%) e del dosaggio IL-6 era 2,0 pg/mL (CV intra-dosaggio 3,5-6,2%, CV inter-analisi 5,1-7,5%).

Analisi statistica: i dati sono stati espressi come valori medi ed errori o deviazioni standard. Il test t di Student non appaiato è stato utilizzato per confrontare i gruppi al basale e il chi-quadrato per valutare le differenze tra i dati qualitativi. L'ANOVA a una via per misure ripetute è stata utilizzata per valutare l'effetto dei farmaci nel tempo e per confrontare i dati tra gruppi di soggetti in base al tipo di terapia. I contrasti a coppie sono stati effettuati confrontando le stime della media dei minimi quadrati e i valori P aggiustati per confronti multipli utilizzando il metodo Bonferroni Holm. Il livello di significatività è stato fissato a P <0,05. La correlazione tra le variabili è stata testata dal coefficiente di Pearson, impiegato anche per valutare se i cambiamenti delle variabili nel tempo fossero correlati. L'analisi dei dati è stata eseguita utilizzando il software Statistical Analysis System, versione 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).