Effect van simvastatine en ezetimibe op lipiden en ontstekingen

Langetermijnvoordelen van statines op de preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen zijn consistent aangetoond in verschillende populaties. Het is aangetoond dat, met name bij proefpersonen met een hoog risico, hoe lager het LDL-cholesterolgehalte, hoe lager de incidentie van cardiovasculaire uitkomsten. Gunstige effecten van statines kunnen worden toegeschreven aan hun lipidenverlagende vermogen en aan extra voordelen. De zogenaamde pleiotrope effecten op de status van laaggradige ontsteking zijn beschreven in subgroepen van proefpersonen met verschillende cardiovasculaire profielen. De meest voorkomende inflammatoire marker die in de klinische praktijk wordt gebruikt, is het hooggevoelige C-reactieve proteïne (CRP) -niveau, maar er zijn ook een aantal andere onderzocht.

Verstoringen van het glucosemetabolisme die gepaard gaan met insulineresistentie zijn pro-inflammatoire aandoeningen die atherosclerose kunnen versnellen. Diabetische populaties lopen een hoog cardiovasculair risico en strikte controle van de lipoproteïneconcentraties wordt aanbevolen. Verschillende recente onderzoeken hebben de werkzaamheid van statines aangetoond op de primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij diabetische populaties. Het doel van 100 mg/dl voor LDL-cholesterol kan te hoog zijn voor proefpersonen met een zeer hoog risico voor wie een doel van 70 mg/dl is voorgesteld. Hoge statinedoses kunnen nodig zijn, wat de bijwerkingen vergroot. Gezien het feit dat monotherapie met statines onvoldoende kan zijn voor de gewenste verlaging van LDL-spiegels, is een combinatie van lipidenverlagende middelen in de klinische praktijk frequent geworden. In het bijzonder is aangetoond dat de combinatie van statine en ezetimibe zeer effectief is bij het verlagen van het totale en LDL-cholesterolgehalte.

Ezetimibe is een specifieke cholesterolabsorptieremmer die inwerkt op de borstelrand van de dunne darm en de opname van cholesterol uit de voeding en de gal en plantensterolen blokkeert, wat resulteert in intracellulaire cholesteroldepletie via de Niemann-Pick C1-achtige transporter. Toevoeging van ezetimibe aan statinetherapie leidt tot een verlaging van de LDL-spiegels met 15% vergeleken met slechts 6% die wordt bereikt door de dosis statines te verdubbelen. Gegevens over de pleiotrope effecten van deze combinatie zijn controversieel. Een studie, waarin CRP-niveau werd gebruikt als de ontstekingsmarker, ontdekte dat een combinatie van simvastatine en ezetimibe een toenemend effect had bij het verlagen van CRP, onafhankelijk van de verbetering van de lipoproteïneconcentraties. Hoewel weinig studies deze bevinding hebben bevestigd, ontbreken voor zover wij weten gegevens over door de simvastatine-ezetimibecombinatie geïnduceerde veranderingen in de niveaus van interleukine-6 ​​(IL-6) en tumornecrosefactor-alfa (TNF-a) in het serum. We testten de hypothese dat deze combinatie een verbetering van de ontstekingsstatus zou veroorzaken, zoals blijkt uit het aantal leukocyten en de CRP-, IL-6- en TNF-α-waarden.

Daarom evalueert deze studie of de combinatie van lipideverlagende effecten van een lage tot matige dosis simvastatine en ezetimibe ook resulteert in een synergetisch effect dat de pro-inflammatoire status van pre-diabetische proefpersonen met milde tot matige hypercholesterolemie vermindert.

Onderwerpen en methoden:

Deelnemers werden geselecteerd uit de poliklinieken van de Federale Universiteit van São Paulo. De studie werd goedgekeurd door de institutionele ethische commissie en alle deelnemers kregen schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Geschikte proefpersonen waren mannen en vrouwen in de leeftijd van 18 tot 75 jaar, met een body mass index (BMI) variërend van 25 tot 40 kg/m2 en pre-diabetes (verminderde glucosetolerantie of verminderde nuchtere glucose). De toelatingscriteria vereisten triglycerideniveaus ≤ 350 mg/dl en LDL-cholesterol ≤ 200 mg/dl, stabiele bloeddruk en geen bewijs van cardiovasculaire, lever- of nieraandoeningen. De proefpersonen gebruikten geen ontstekingsremmende middelen of andere middelen die het lipiden- of glucosemetabolisme verstoorden. In aanmerking komende deelnemers werden aangeworven van juni 2005 tot mei 2006. Tweehonderdnegentig proefpersonen met overgewicht, met of zonder familiegeschiedenis van diabetes, werden gescreend voor het interventionele protocol en 50 met gestoorde glucosetolerantie (IGT) of gestoorde nuchtere glucose (IFG) werden willekeurig toegewezen aan 2 groepen die ezetimibe zouden krijgen. 10 mg/d (n = 25) of simvastatine 20 mg/d (n = 25), voorafgegaan door een inloopperiode van 2 weken. Monotherapieën werden gedurende 12 weken gehandhaafd; daarna werden de medicijnen in elke groep gecombineerd voor nog eens 12 weken. Alle deelnemers kregen individuele begeleiding voor een gezonde levensstijl en hadden maandelijkse bezoeken. De behandeling moest voortijdig worden gestaakt als de transaminasen 3 keer de bovengrens van referentie of creatinefosfokinase (CPK) 10 keer overschreden, maar geen enkele proefpersoon voldeed aan deze criteria. Een van de ezetimibe-groepen stopte wegens niet-naleving.

Baseline, 12 weken en 24 weken bloedmonsters werden 's ochtends afgenomen, na 12 uur vasten, voor glucose, lipidenprofiel, inclusief apolipoproteïne A-I en B, aantal leukocyten en ontstekingsmarkers. In de huidige studie werd een LDL-cholesteroldoel van 100 mg/dl gehanteerd (8,22).

Laboratoriumanalyse: plasmaglucose, transaminasen, CPK en creatinine werden volgens routinemethoden bepaald. Serumlipideniveaus (totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden) werden geanalyseerd met in de handel verkrijgbare tests (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Duitsland). Bloedmonsters werden bewaard bij -20°C tot bepaling van apolipoproteïnen en ontstekingsmarkers. Apolipoproteïne A-I en B werden gemeten door middel van immunoturbidimetrie (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Ierland), met een intra-assay variabiliteitscoëfficiënt (CV) van 1,26-1,30% en 0,93-1,17% respectievelijk, en een inter-assay CV van 1,43-1,55% en 1,10-1,46%, respectievelijk. Hooggevoelige CRP (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, VS), TNF-a en IL-6 (Immulite - Euro / DPC, Llanberis, Gwynedd, VK) werden bepaald door middel van chemiluminescente immunometrische assay. De gevoeligheid van de CRP-assay was 0,01 mg/dl (intra-assay CV 4,2-6,4% en inter-assay CV 4,8-10%), van de TNF-α-assay 1,7 pg/ml (intra-assay CV 2,6-3,6%, inter-assay CV 4,0-6,5%) en van de IL-6-assay was 2,0 pg/ml (intra-assay CV 3,5-6,2%, inter-assay CV 5,1-7,5%).

Statistische analyse: gegevens werden uitgedrukt als gemiddelde waarden en standaardfouten of afwijkingen. Ongepaarde Student's t-test werd gebruikt om groepen te vergelijken bij baseline en chi-kwadraat om verschillen tussen kwalitatieve gegevens te beoordelen. One-way ANOVA voor herhaalde metingen werd gebruikt om het effect van geneesmiddelen in de loop van de tijd te evalueren en om gegevens tussen groepen proefpersonen te vergelijken op basis van het type therapie. Paarsgewijze contrasten werden gemaakt door de kleinste kwadraten gemiddelde schattingen te vergelijken, en P-waarden werden aangepast voor meervoudige vergelijkingen met behulp van de Bonferroni Holm-methode. Het significantieniveau werd vastgesteld op P < 0,05. Correlatie tussen variabelen werd getest door de Pearson-coëfficiënt, ook gebruikt om te beoordelen of veranderingen in variabelen in de loop van de tijd gecorreleerd waren. Gegevensanalyse werd uitgevoerd met behulp van Statistical Analysis System-software, versie 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).