Effekt af Simvastatin og Ezetimib på lipider og betændelse

Langsigtede fordele ved statiner til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser er konsekvent vist i flere populationer. Det er blevet påvist, at med hensyn til personer med høj risiko, jo lavere LDL-kolesterolniveauer, jo lavere er forekomsten af ​​kardiovaskulære udfald. De gavnlige virkninger af statiner kan tilskrives deres lipidsænkende evne såvel som til yderligere fordele. De såkaldte pleiotrope virkninger på lavgradig inflammationsstatus er blevet beskrevet i undergrupper af forsøgspersoner med forskellige kardiovaskulære profiler. Den mest almindelige inflammatoriske markør, der anvendes i klinisk praksis, er niveauet af højfølsomt C-reaktivt protein (CRP), men en række andre er også blevet undersøgt.

Forstyrrelser i glukosemetabolismen ledsaget af insulinresistens er pro-inflammatoriske tilstande, som kan fremskynde åreforkalkning. Diabetikere har høj kardiovaskulær risiko, og streng kontrol med lipoproteinkoncentrationer anbefales. Adskillige nyere undersøgelser viste statiners effekt på primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos diabetikere. Målet på 100 mg/dl for LDL-kolesterol kan være for højt for personer med meget høj risiko, for hvem et mål på 70 mg/dl er blevet foreslået. Høje statindoser kan være nødvendige, hvilket øger dets bivirkninger. I betragtning af at statin monoterapi kan være utilstrækkelig til den ønskede reduktion i LDL-niveauer, er en kombination af lipidsænkende midler blevet hyppig i klinisk praksis. Især statin og ezetimib kombination har vist sig at være meget effektiv til at reducere total- og LDL-kolesterolniveauer.

Ezetimibe er en specifik kolesterolabsorptionshæmmer, der virker ved børstekanten af ​​tyndtarmen og blokerer absorptionen af ​​kost- og galdekolesterol og plantesteroler, hvilket resulterer i intracellulær kolesterolnedbrydning via den Niemann-Pick C1-lignende transportør. Tilføjelse af ezetimibe til statinbehandling inducerer en 15 % reduktion i LDL-niveauer sammenlignet med kun 6 % opnået ved at fordoble dosis af statin. Data vedrørende de pleiotrope virkninger af denne kombination er kontroversielle. En undersøgelse, hvor CRP-niveau blev brugt som den inflammatoriske markør, fandt, at en kombination af simvastatin og ezetimibe producerede en trinvis effekt til at sænke CRP, uafhængigt af forbedringen i lipoproteinkoncentrationer. Selvom få undersøgelser har bekræftet dette fund, mangler så vidt vi ved, data vedrørende simvastatin-ezetimib-kombinationsinducerede ændringer i serum interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor alfa (TNF-a) niveauer. Vi testede hypotesen om, at denne kombination ville inducere forbedring i inflammatorisk status, som afspejlet af leukocyttal og CRP, IL-6 og TNF-α niveauer.

Derfor vurderer denne undersøgelse, om kombinationen af ​​lipidsænkende virkninger af lav til moderat dosis af simvastatin og ezetimib også resulterer i en synergistisk effekt, der reducerer den pro-inflammatoriske status hos prædiabetiske personer med mild til moderat hyperkolesterolæmi.

Emner og metoder:

Deltagerne blev udvalgt fra det føderale universitet i São Paulo ambulatorier. Undersøgelsen blev godkendt af den institutionelle etiske komité, og alle deltagere fik skriftligt informeret samtykke.

Kvalificerede forsøgspersoner var mænd og kvinder i alderen fra 18 til 75 år med et kropsmasseindeks (BMI) på mellem 25 og 40 kg/m2 og præ-diabetes (nedsat glukosetolerance eller nedsat fastende glukose). Adgangskriterier krævede triglyceridniveauer ≤ 350 mg/dl og LDL-kolesterol ≤ 200 mg/dl, stabilt blodtryk og ingen tegn på kardiovaskulære, lever- eller nyresygdomme. Forsøgspersonerne tog ikke antiinflammatoriske midler eller andre, der forstyrrede lipid- eller glucosemetabolismen. Støtteberettigede deltagere blev rekrutteret fra juni 2005 til maj 2006. To hundrede-halvfems forsøgspersoner med overvægt, med eller uden familiehistorie med diabetes, blev screenet for interventionsprotokollen, og 50 med nedsat glukosetolerance (IGT) eller nedsat fastende glukose (IFG) blev tilfældigt fordelt til 2 grupper, der ville modtage ezetimib 10 mg/d (n = 25) eller simvastatin 20 mg/d (n = 25), efterfulgt af en 2-ugers indkøringsperiode. Monoterapier blev opretholdt i 12 uger; derefter blev lægemidlerne kombineret i hver gruppe i en yderligere 12-ugers periode. Alle deltagere modtog individuel rådgivning om en sund livsstil og havde månedlige besøg. Behandlingen skulle seponeres for tidligt, hvis transaminaser oversteg 3 gange den øvre referencegrænse eller kreatinfosfokinase (CPK) 10 gange, men ingen forsøgsperson opfyldte disse kriterier. En af ezetimibgruppen droppede ud på grund af manglende overholdelse.

Baseline, 12-ugers og 24-ugers blodprøver blev udtaget om morgenen, efter en 12-timers faste, for glukose, lipidprofil, inklusive apolipoprotein A-I og B, leukocyttal og inflammatoriske markører. Et LDL-kolesterolmål på 100 mg/dl blev brugt i denne undersøgelse (8,22).

Laboratorieanalyse: Plasmaglukose, transaminaser, CPK og kreatinin blev bestemt ved rutinemetoder. Serumlipidniveauer (total kolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider) blev analyseret ved kommercielt tilgængelige tests (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Blodprøver blev opbevaret ved -20ºC indtil bestemmelse af apolipoproteiner og inflammatoriske markører. Apolipoprotein A-I og B blev målt ved immunturbidimetri (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irland), med en intra-assay variabilitetskoefficient (CV) på 1,26-1,30 % og 0,93-1,17 % henholdsvis og et inter-assay CV på 1,43-1,55 % og 1,10-1,46 %, henholdsvis. Højfølsomt CRP (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-α og IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) blev bestemt ved kemiluminescens immunometrisk assay. Følsomheden af ​​CRP-assay var 0,01 mg/dL (intra-assay CV 4,2-6,4% og inter-assay CV 4,8-10%), af TNF-α assay 1,7 pg/ml (intra-assay CV 2,6-3,6%, inter-assay CV 4,0-6,5 %) og af IL-6 assay var 2,0 pg/ml (intra-assay CV 3,5-6,2 %, inter-assay CV 5,1-7,5 %).

Statistisk analyse: Data blev udtrykt som middelværdier og standardfejl eller afvigelser. Ikke-parret Students t-test blev brugt til at sammenligne grupper ved baseline og chi-kvadrat for at vurdere forskelle mellem kvalitative data. Envejs ANOVA for gentagne målinger blev brugt til at evaluere effekten af ​​lægemidler over tid og til at sammenligne data mellem grupper af forsøgspersoner i henhold til typen af ​​terapi. Parvise kontraster blev lavet ved at sammenligne mindste-kvadrat-middelværdiestimater, og P-værdier justeret for flere sammenligninger ved hjælp af Bonferroni Holm-metoden. Signifikansniveauet blev sat til P < 0,05. Korrelation mellem variabler blev testet af Pearson-koefficienten, også brugt til at vurdere, om ændringer i variabler over tid var korrelerede. Dataanalyse blev udført ved hjælp af Statistical Analysis System-software, version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).