Simvastatiinin ja etsetimibin vaikutus lipideihin ja tulehdukseen

Statiinien pitkän aikavälin hyödyt sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä on johdonmukaisesti osoitettu useissa väestöryhmissä. On osoitettu, että mitä alhaisempi LDL-kolesterolitaso on, sitä pienempi on sydän- ja verisuonisairauksien esiintyvyys erityisesti korkean riskin kohteissa. Statiinien hyödylliset vaikutukset johtuvat niiden lipidejä alentavasta kyvystä sekä lisähyödyistä. Niin kutsutut pleiotrooppiset vaikutukset matala-asteiseen tulehdustilaan on kuvattu koehenkilöiden alaryhmissä, joilla on erilaiset kardiovaskulaariset profiilit. Yleisin kliinisessä käytännössä käytetty tulehdusmerkkiaine on korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin (CRP) taso, mutta myös monia muita on tutkittu.

Glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt, joihin liittyy insuliiniresistenssi, ovat tulehdusta edistäviä tiloja, jotka voivat kiihdyttää ateroskleroosia. Diabeetikoilla on suuri kardiovaskulaarinen riski, ja lipoproteiinipitoisuuksien tiukkaa valvontaa suositellaan. Useat viimeaikaiset tutkimukset osoittivat statiinien tehon sydän- ja verisuonitapahtumien primaarisessa ja sekundaarisessa ehkäisyssä diabeettisissa populaatioissa. Tavoite 100 mg/dl LDL-kolesterolille saattaa olla liian korkea niille henkilöille, joilla on erittäin suuri riski ja joille on ehdotettu tavoitetta 70 mg/dl. Suuret statiiniannokset voivat olla tarpeen, mikä lisää sen haittavaikutuksia. Ottaen huomioon, että statiinimonoterapia saattaa olla riittämätön LDL-tasojen toivottuun alenemiseen, lipidejä alentavien aineiden yhdistelmä on yleistynyt kliinisessä käytännössä. Erityisesti statiinin ja etsetimibin yhdistelmän on osoitettu olevan erittäin tehokas kokonais- ja LDL-kolesterolin alentamisessa.

Etsetimibi on spesifinen kolesterolin imeytymisen estäjä, joka vaikuttaa ohutsuolen harjan rajalla estämällä ravinnon ja sapen kolesterolin ja kasvisterolien imeytymisen, mikä johtaa solunsisäiseen kolesterolivajeeseen Niemann-Pick C1:n kaltaisen kuljettajan kautta. Etsetimibin lisääminen statiinihoitoon alentaa LDL-tasoja 15 % verrattuna vain 6 %:iin, joka saavutetaan kaksinkertaistamalla statiiniannos. Tiedot tämän yhdistelmän pleiotrooppisista vaikutuksista ovat kiistanalaisia. Eräässä tutkimuksessa, jossa CRP-tasoa käytettiin tulehdusmerkkiaineena, havaittiin, että simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmä alensi CRP:tä, riippumatta lipoproteiinipitoisuuksien paranemisesta. Vaikka harvat tutkimukset ovat vahvistaneet tämän havainnon, tieto simvastatiini-etsetimibi-yhdistelmän aiheuttamista muutoksista seerumin interleukiini-6:n (IL-6) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-a) tasoissa puuttuu. Testasimme hypoteesin, että tämä yhdistelmä indusoisi tulehduksellisen tilan paranemisen, mikä näkyy leukosyyttien määrässä ja CRP-, IL-6- ja TNF-a-tasoissa.

Siksi tässä tutkimuksessa arvioidaan, johtaako pienen tai kohtalaisen simvastatiinin ja etsetimibin lipidejä alentavien vaikutusten yhdistelmä myös synergistiseen vaikutukseen, joka vähentää tulehdusta edeltävää tilaa esidiabeettisilla potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen hyperkolesterolemia.

Aiheet ja menetelmät:

Osallistujat valittiin São Paulon liittovaltion yliopiston poliklinikoista. Instituution eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen, ja kaikille osallistujille annettiin kirjallinen tietoinen suostumus.

Tukikelpoiset koehenkilöt olivat 18–75-vuotiaita miehiä ja naisia, joiden painoindeksi (BMI) oli 25–40 kg/m2 ja esidiabetes (heikentynyt glukoositoleranssi tai heikentynyt paastoglukoosi). Osallistumiskriteerit vaativat triglyseridipitoisuuksia ≤ 350 mg/dl ja LDL-kolesterolitasoa ≤ 200 mg/dl, vakaata verenpainetta eikä näyttöä sydän- ja verisuoni-, maksa- tai munuaissairauksista. Koehenkilöt eivät käyttäneet anti-inflammatorisia aineita tai muita lipidi- tai glukoosiaineenvaihduntaa häiritseviä aineita. Tukikelpoiset osallistujat rekrytoitiin kesäkuusta 2005 toukokuuhun 2006. Kahdestasadasta yhdeksänkymmenestä ylipainoisesta henkilöstä, joilla oli tai ei ollut suvussa diabetesta, seulottiin interventioprotokollan suhteen ja 50, joilla oli heikentynyt glukoositoleranssi (IGT) tai heikentynyt paastoglukoosi (IFG), jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, jotka saivat etsetimibiä. 10 mg/d (n = 25) tai simvastatiinia 20 mg/d (n = 25), jota edeltää 2 viikon sisäänajojakso. Monoterapiaa jatkettiin 12 viikon ajan; sen jälkeen lääkkeet yhdistettiin jokaisessa ryhmässä vielä 12 viikon ajan. Kaikki osallistujat saivat henkilökohtaista neuvontaa terveellisistä elämäntavoista ja käytiin kuukausittain. Hoito oli lopetettava ennenaikaisesti, jos transaminaasit ylittivät 3 kertaa vertailuarvon ylärajan tai kreatiinifosfokinaasi (CPK) 10 kertaa, mutta yksikään henkilö ei täyttänyt näitä kriteerejä. Yksi etsetimibiryhmästä putosi säännösten noudattamatta jättämisen vuoksi.

Lähtötilanteen, 12 viikon ja 24 viikon verinäytteitä otettiin aamulla 12 tunnin paaston jälkeen glukoosille, lipidiprofiilille, mukaan lukien apolipoproteiini A-I ja B, leukosyyttimäärälle ja tulehdusmerkkiaineille. Tässä tutkimuksessa käytettiin LDL-kolesterolitavoitetta 100 mg/dl (8,22).

Laboratorioanalyysi: Plasman glukoosi, transaminaasit, CPK ja kreatiniini määritettiin rutiinimenetelmillä. Seerumin lipiditasot (kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli ja triglyseridit) analysoitiin kaupallisesti saatavilla olevilla testeillä (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Saksa). Verinäytteitä säilytettiin -20 ºC:ssa apolipoproteiinien ja tulehdusmerkkiaineiden määritykseen asti. Apolipoproteiini A-I ja B mitattiin immunoturbidimetrialla (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irlanti) analyysin sisäisellä vaihtelukertoimella (CV) 1,26-1,30 %. ja 0,93-1,17 % vastaavasti ja määritysten välinen CV 1,43-1,55 % ja 1,10-1,46 % vastaavasti. Erittäin herkkä CRP (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-a ja IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) määritettiin kemiluminesenssi-immunometrisellä määrityksellä. CRP-määrityksen herkkyys oli 0,01 mg/dL (määrityksen sisäinen CV 4,2-6,4 % ja määritysten välinen CV 4,8-10 %), TNF-α-määrityksen herkkyys 1,7 pg/ml (määrityksen sisäinen CV 2,6-3,6 %). määritysten välinen CV 4,0-6,5 %) ja IL-6-määrityksen pitoisuus oli 2,0 pg/ml (määrityksensisäinen CV 3,5-6,2 % määritysten välinen CV 5,1-7,5 %).

Tilastollinen analyysi: Tiedot ilmaistiin keskiarvoina ja standardivirheinä tai -poikkeamina. Pariton Studentin t-testiä käytettiin vertaamaan ryhmiä lähtötilanteessa ja khin neliössä laadullisten tietojen välisten erojen arvioimiseksi. Yksisuuntaista ANOVAa toistuville mittauksille käytettiin arvioimaan lääkkeiden vaikutusta ajan mittaan ja vertailemaan tietoja kohderyhmien välillä hoidon tyypin mukaan. Parikontrastit tehtiin vertaamalla pienimmän neliösumman keskiarvoarvioita ja P-arvoja, jotka on korjattu useilla vertailuilla Bonferroni Holmin menetelmällä. Merkitystasoksi asetettiin P < 0,05. Muuttujien välistä korrelaatiota testattiin Pearson-kertoimella, jota käytettiin myös arvioimaan, korreloivatko muuttujien muutokset ajan mittaan. Data-analyysi suoritettiin käyttämällä Statistical Analysis System -ohjelmistoa, versiota 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).