Účinek simvastatinu a ezetimibu na lipidy a zánět

Dlouhodobý přínos statinů v prevenci kardiovaskulárních příhod byl konzistentně prokázán u několika populací. Bylo prokázáno, že zejména s ohledem na subjekty s vysokým rizikem, čím nižší hladiny LDL-cholesterolu, tím nižší je výskyt kardiovaskulárních výsledků. Příznivé účinky statinů lze přičíst jejich schopnosti snižovat lipidy a také dalším výhodám. Takzvané pleiotropní účinky na stav nízkého stupně zánětu byly popsány u podskupin subjektů s různými kardiovaskulárními profily. Nejběžnějším zánětlivým markerem používaným v klinické praxi je hladina vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (CRP), ale byla zkoumána i řada dalších.

Poruchy metabolismu glukózy doprovázené inzulinovou rezistencí jsou prozánětlivé stavy, které mohou urychlit aterosklerózu. Diabetická populace má vysoké kardiovaskulární riziko a doporučuje se přísná kontrola koncentrací lipoproteinů. Několik nedávných studií prokázalo účinnost statinů v primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod u diabetické populace. Cíl 100 mg/dl pro LDL-cholesterol může být příliš zvýšený pro subjekty s velmi vysokým rizikem, pro které byl navržen cíl 70 mg/dl. Mohou být nutné vysoké dávky statinu, což zvyšuje jeho nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že monoterapie statiny může být nedostatečná pro žádoucí snížení hladin LDL, v klinické praxi se často používá kombinace hypolipidemik. Zejména kombinace statinu a ezetimibu se ukázala jako velmi účinná při snižování hladiny celkového a LDL cholesterolu.

Ezetimib je specifický inhibitor absorpce cholesterolu, který působí na kartáčkové hranici tenkého střeva, blokuje vstřebávání dietárního a žlučového cholesterolu a rostlinných sterolů, což vede k intracelulární depleci cholesterolu prostřednictvím transportéru typu Niemann-Pick C1. Přidání ezetimibu k léčbě statiny indukuje 15% snížení hladin LDL ve srovnání s pouhými 6% dosaženými při zdvojnásobení dávky statinů. Údaje týkající se pleiotropních účinků této kombinace jsou kontroverzní. Jedna studie, ve které byla hladina CRP použita jako zánětlivý marker, zjistila, že kombinace simvastatinu a ezetimibu vyvolala přírůstkový účinek na snížení CRP, nezávisle na zlepšení koncentrací lipoproteinů. Ačkoli toto zjištění potvrdilo jen málo studií, pokud víme, údaje týkající se změn v sérovém interleukinu-6 (IL-6) a hladinách tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-a) vyvolaných kombinací simvastatin-ezetimib chybí. Testovali jsme hypotézu, že tato kombinace vyvolá zlepšení zánětlivého stavu, jak se odráží v počtu leukocytů a hladinách CRP, IL-6 a TNF-α.

Tato studie proto hodnotí, zda kombinace hypolipidemických účinků nízké až střední dávky simvastatinu a ezetimibu vede také k synergickému účinku, který snižuje prozánětlivý stav u prediabetických subjektů s mírnou až střední hypercholesterolemií.

Předměty a metody:

Účastníci byli vybráni z ambulancí Federální univerzity v São Paulu. Studie byla schválena institucionální etickou komisí a všem účastníkům byl poskytnut písemný informovaný souhlas.

Oprávněnými subjekty byli muži a ženy ve věku od 18 do 75 let s indexem tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí od 25 do 40 kg/m2 a prediabetiky (zhoršená glukózová tolerance nebo porucha glykémie nalačno). Vstupní kritéria vyžadovala hladiny triglyceridů ≤ 350 mg/dl a LDL cholesterolu ≤ 200 mg/dl, stabilní krevní tlak a žádné známky kardiovaskulárních, jaterních nebo ledvinových onemocnění. Subjekty neužívaly protizánětlivá činidla ani jiná interferující s metabolismem lipidů nebo glukózy. Způsobilí účastníci byli přijímáni od června 2005 do května 2006. Dvě stě devadesát jedinců s nadváhou, s rodinnou anamnézou diabetu nebo bez něj, bylo vyšetřeno pro účely intervenčního protokolu a 50 s poruchou glukózové tolerance (IGT) nebo poruchou glykémie nalačno (IFG) bylo náhodně rozděleno do 2 skupin, které by dostávaly ezetimib 10 mg/den (n = 25) nebo simvastatin 20 mg/den (n = 25), před kterým je 2týdenní zaváděcí období. Monoterapie byla udržována po dobu 12 týdnů; poté byla léčiva kombinována v každé skupině po dobu dalších 12 týdnů. Všichni účastníci absolvovali individuální poradenství pro zdravý životní styl a měli měsíční návštěvy. Léčba měla být předčasně ukončena, pokud transaminázy překročily 3krát horní hranici referenční hodnoty nebo kreatinfosfokináza (CPK) 10krát, ale žádný subjekt tato kritéria nesplnil. Jedna ze skupiny s ezetimibem vypadla z důvodu nedodržování předpisů.

Ráno po 12hodinovém hladovění byly odebírány výchozí, 12- a 24-týdenní vzorky krve na glukózu, lipidový profil, včetně apolipoproteinu A-I a B, počet leukocytů a zánětlivé markery. V této studii byl použit cíl LDL-cholesterolu 100 mg/dl (8,22).

Laboratorní analýza: Glukóza v plazmě, transaminázy, CPK a kreatinin byly stanoveny rutinními metodami. Hladiny lipidů v séru (celkový cholesterol, HDL-cholesterol a triglyceridy) byly analyzovány komerčně dostupnými testy (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Německo). Vzorky krve byly skladovány při -20 °C až do stanovení apolipoproteinů a zánětlivých markerů. Apolipoprotein A-I a B byly měřeny imunoturbidimetrie (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irsko), s intra-testovým koeficientem variability (CV) 1,26-1,30 % a 0,93-1,17 % a CV mezi testy 1,43-1,55 % a 1,10-1,46 %, respektive. Vysoce senzitivní CRP (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-a a IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) byly stanoveny chemiluminiscenční imunometrickou analýzou. Senzitivita testu CRP byla 0,01 mg/dl (intratest CV 4,2-6,4 % a inter-test CV 4,8-10 %), TNF-α testu 1,7 pg/ml (intra-test CV 2,6-3,6 %, CV mezi testy 4,0–6,5 %) a IL-6 testu byl 2,0 pg/ml (intra-test CV 3,5-6,2 %, CV mezi testy 5,1-7,5 %).

Statistická analýza: Data byla vyjádřena jako střední hodnoty a standardní chyby nebo odchylky. Nepárový Studentův t test byl použit k porovnání skupin na začátku a chí-kvadrát k posouzení rozdílů mezi kvalitativními daty. Jednocestná ANOVA pro opakovaná měření byla použita k hodnocení účinku léků v čase a k porovnání dat mezi skupinami subjektů podle typu terapie. Párové kontrasty byly provedeny porovnáním středních odhadů nejmenších čtverců a hodnoty P upravené pro vícenásobná srovnání pomocí metody Bonferroni Holm. Hladina významnosti byla stanovena na P < 0,05. Korelace mezi proměnnými byla testována pomocí Pearsonova koeficientu, který se také používal k posouzení, zda změny proměnných v čase korelovaly. Analýza dat byla provedena pomocí softwaru Statistical Analysis System, verze 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).