Wirkung von Simvastatin und Ezetimib auf Lipid und Entzündung

Der langfristige Nutzen von Statinen bei der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen wurde in mehreren Populationen konsistent gezeigt. Es wurde gezeigt, dass insbesondere bei Personen mit hohem Risiko, je niedriger der LDL-Cholesterinspiegel ist, desto geringer die Inzidenz kardiovaskulärer Folgen ist. Positive Wirkungen von Statinen können auf ihre lipidsenkende Fähigkeit sowie auf zusätzliche Vorteile zurückgeführt werden. Die sogenannten pleiotropen Wirkungen auf den niedriggradigen Entzündungsstatus wurden bei Untergruppen von Patienten mit unterschiedlichen kardiovaskulären Profilen beschrieben. Der in der klinischen Praxis am häufigsten verwendete Entzündungsmarker ist der Spiegel des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (CRP), aber auch eine Reihe anderer wurde untersucht.

Störungen des Glukosestoffwechsels, begleitet von Insulinresistenz, sind entzündungsfördernde Zustände, die Atherosklerose beschleunigen können. Diabetiker sind einem hohen kardiovaskulären Risiko ausgesetzt und es wird eine strenge Kontrolle der Lipoproteinkonzentrationen empfohlen. Mehrere neuere Studien zeigten die Wirksamkeit von Statinen in der primären und sekundären Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Diabetikern. Der Zielwert von 100 mg/dl für LDL-Cholesterin kann für Personen mit sehr hohem Risiko, für die ein Zielwert von 70 mg/dl vorgeschlagen wurde, zu hoch sein. Es können hohe Statindosen erforderlich sein, was die Nebenwirkungen verstärkt. Da eine Statin-Monotherapie für die wünschenswerte Senkung des LDL-Spiegels möglicherweise nicht ausreicht, ist eine Kombination von Lipidsenkern in der klinischen Praxis üblich geworden. Insbesondere die Kombination von Statin und Ezetimib hat sich als sehr wirksam bei der Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegels erwiesen.

Ezetimib ist ein spezifischer Hemmer der Cholesterinabsorption, der am Bürstensaum des Dünndarms wirkt und die Aufnahme von Cholesterin und Pflanzensterinen aus der Nahrung und der Galle blockiert, was über den Niemann-Pick-C1-ähnlichen Transporter zu einer intrazellulären Cholesterinverarmung führt. Die Zugabe von Ezetimib zur Statintherapie führt zu einer 15%igen Senkung der LDL-Spiegel im Vergleich zu nur 6%, die durch Verdoppelung der Statindosis erreicht werden. Daten zur pleiotropen Wirkung dieser Kombination sind umstritten. Eine Studie, in der der CRP-Spiegel als Entzündungsmarker verwendet wurde, ergab, dass eine Kombination aus Simvastatin und Ezetimib unabhängig von der Verbesserung der Lipoproteinkonzentrationen eine inkrementelle Wirkung bei der Senkung des CRP hatte. Obwohl nur wenige Studien diesen Befund bestätigt haben, fehlen unseres Wissens nach Daten zu durch die Simvastatin-Ezetimib-Kombination induzierten Veränderungen der Interleukin-6 (IL-6)- und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a)-Spiegel im Serum. Wir testeten die Hypothese, dass diese Kombination eine Verbesserung des Entzündungsstatus induzieren würde, was sich in der Leukozytenzahl und den CRP-, IL-6- und TNF-α-Spiegeln widerspiegelt.

Daher untersucht diese Studie, ob die Kombination der lipidsenkenden Wirkungen einer niedrigen bis mäßigen Dosis von Simvastatin und Ezetimib auch zu einem synergistischen Effekt führt, der den proinflammatorischen Status von prädiabetischen Patienten mit leichter bis mäßiger Hypercholesterinämie reduziert.

Fächer und Methoden:

Die Teilnehmer wurden aus den Ambulanzen der Bundesuniversität São Paulo ausgewählt. Die Studie wurde von der institutionellen Ethikkommission genehmigt und alle Teilnehmer erhielten eine schriftliche Einverständniserklärung.

Zugelassene Probanden waren Männer und Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 25 bis 40 kg/m2 und Prädiabetes (gestörte Glukosetoleranz oder beeinträchtigter Nüchternblutzucker). Die Aufnahmekriterien erforderten Triglyzeridspiegel ≤ 350 mg/dl und LDL-Cholesterin ≤ 200 mg/dl, stabilen Blutdruck und keine Anzeichen von Herz-Kreislauf-, Leber- oder Nierenerkrankungen. Die Probanden nahmen keine entzündungshemmenden Mittel oder andere Mittel ein, die den Lipid- oder Glukosestoffwechsel stören. Geeignete Teilnehmer wurden von Juni 2005 bis Mai 2006 rekrutiert. 290 Probanden mit Übergewicht, mit oder ohne Diabetes in der Familienanamnese, wurden auf das Interventionsprotokoll untersucht, und 50 mit beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) oder beeinträchtigter Nüchternglukose (IFG) wurden nach dem Zufallsprinzip 2 Gruppen zugeteilt, die Ezetimib erhalten würden 10 mg/d (n = 25) oder Simvastatin 20 mg/d (n = 25), gefolgt von einer 2-wöchigen Einlaufzeit. Monotherapien wurden für 12 Wochen aufrechterhalten; danach wurden die Medikamente in jeder Gruppe für weitere 12 Wochen kombiniert. Alle Teilnehmer erhielten eine individuelle Beratung für einen gesunden Lebensstil und hatten monatliche Besuche. Die Behandlung sollte vorzeitig abgebrochen werden, wenn die Transaminasen das 3-fache der oberen Referenzgrenze oder die Kreatin-Phosphokinase (CPK) das 10-fache überschritten, aber kein Proband diese Kriterien erfüllte. Einer aus der Ezetimib-Gruppe brach wegen Nichteinhaltung ab.

Grundlinien-, 12-Wochen- und 24-Wochen-Blutproben wurden am Morgen nach 12-stündigem Fasten entnommen, um Glukose, Lipidprofil, einschließlich Apolipoprotein A-I und B, Leukozytenzahl und Entzündungsmarker zu ermitteln. In der vorliegenden Studie wurde ein LDL-Cholesterin-Zielwert von 100 mg/dl verwendet (8,22).

Laboranalyse: Plasmaglukose, Transaminasen, CPK und Kreatinin wurden mit Routinemethoden bestimmt. Serumlipidspiegel (Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceride) wurden durch im Handel erhältliche Tests (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) analysiert. Blutproben wurden bis zur Bestimmung von Apolipoproteinen und Entzündungsmarkern bei –20°C gelagert. Apolipoprotein A-I und B wurden durch Immunturbidimetrie (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irland) mit einem Intra-Assay-Variabilitätskoeffizienten (CV) von 1,26–1,30 % gemessen. und 0,93-1,17 % und einen Inter-Assay-VK von 1,43-1,55 % und 1,10-1,46 %, beziehungsweise. Hochempfindliches CRP (Immulite – DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-α und IL-6 (Immulite – Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) wurden durch Chemolumineszenz-Immunometrie-Assay bestimmt. Die Sensitivität des CRP-Assays betrug 0,01 mg/dl (Intra-Assay-VK 4,2–6,4 % und Inter-Assay-VK 4,8–10 %), die des TNF-α-Assays 1,7 pg/ml (Intra-Assay-VK 2,6–3,6 %, Inter-Assay-CV 4,0–6,5 %) und des IL-6-Assays betrug 2,0 pg/ml (Intra-Assay-VK 3,5–6,2 %, Inter-Assay-CV 5,1–7,5 %).

Statistische Analyse: Die Daten wurden als Mittelwerte und Standardfehler oder -abweichungen ausgedrückt. Der ungepaarte Student's t-Test wurde verwendet, um Gruppen bei der Grundlinie und Chi-Quadrat zu vergleichen, um Unterschiede zwischen qualitativen Daten zu bewerten. Einweg-ANOVA für wiederholte Messungen wurde verwendet, um die Wirkung von Arzneimitteln über die Zeit zu bewerten und Daten zwischen Gruppen von Probanden gemäß der Art der Therapie zu vergleichen. Paarweise Kontraste wurden durch Vergleichen von Mittelwertschätzungen der kleinsten Quadrate und p-Werten, die für Mehrfachvergleiche unter Verwendung der Bonferroni-Holm-Methode angepasst wurden, durchgeführt. Das Signifikanzniveau wurde auf P < 0,05 festgelegt. Die Korrelation zwischen Variablen wurde mit dem Pearson-Koeffizienten getestet, der auch verwendet wird, um zu beurteilen, ob Änderungen der Variablen im Laufe der Zeit korreliert sind. Die Datenanalyse wurde unter Verwendung der Software Statistical Analysis System, Version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.