Влияние симвастатина и эзетимиба на липиды и воспаление

Долгосрочные преимущества статинов в предотвращении сердечно-сосудистых событий были последовательно показаны в нескольких популяциях. Было продемонстрировано, что, особенно в отношении субъектов с высоким риском, чем ниже уровень холестерина ЛПНП, тем ниже частота сердечно-сосудистых исходов. Благотворное влияние статинов можно объяснить их гиполипидемической способностью, а также дополнительными преимуществами. Так называемые плейотропные эффекты на воспалительный статус низкой степени были описаны в подгруппах субъектов с различными сердечно-сосудистыми профилями. Наиболее распространенным маркером воспаления, используемым в клинической практике, является уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), но исследовался и ряд других.

Нарушения метаболизма глюкозы, сопровождающиеся резистентностью к инсулину, являются провоспалительными состояниями, которые могут ускорить развитие атеросклероза. Люди с диабетом подвержены высокому сердечно-сосудистому риску, поэтому рекомендуется строгий контроль концентрации липопротеинов. Несколько недавних исследований показали эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом. Цель 100 мг/дл холестерина ЛПНП может быть слишком завышена для субъектов с очень высоким риском, для которых была предложена цель 70 мг/дл. Могут потребоваться высокие дозы статинов, что увеличивает их побочные эффекты. Учитывая, что монотерапии статинами может быть недостаточно для желаемого снижения уровня ЛПНП, в клинической практике стало часто назначаться сочетание гиполипидемических средств. В частности, было показано, что комбинация статинов и эзетимиба очень эффективна в снижении уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП.

Эзетимиб является специфическим ингибитором всасывания холестерина, который действует на щеточной каемке тонкой кишки, блокируя всасывание пищевого и билиарного холестерина и растительных стеролов, что приводит к истощению запасов внутриклеточного холестерина через С1-подобный транспортер Ниманна-Пика. Добавление эзетимиба к терапии статинами вызывает снижение уровня ЛПНП на 15 % по сравнению с 6 %, достигаемым при удвоении дозы статинов. Данные о плейотропных эффектах этой комбинации противоречивы. В одном исследовании, в котором уровень СРБ использовался в качестве маркера воспаления, было обнаружено, что комбинация симвастатина и эзетимиба вызывала добавочный эффект снижения СРБ независимо от улучшения концентрации липопротеинов. Хотя несколько исследований подтвердили это открытие, насколько нам известно, данные об индуцированных комбинацией симвастатин-эзетимиб изменениях уровней сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) отсутствуют. Мы проверили гипотезу о том, что эта комбинация будет вызывать улучшение воспалительного статуса, что отражается количеством лейкоцитов и уровнями CRP, IL-6 и TNF-α.

Таким образом, в этом исследовании оценивается, приводит ли комбинация гиполипидемических эффектов низких и средних доз симвастатина и эзетимиба к синергетическому эффекту, который снижает провоспалительный статус у пациентов с предиабетом и гиперхолестеринемией легкой и средней степени тяжести.

Предметы и методы:

Участники были отобраны из амбулаторных клиник Федерального университета Сан-Паулу. Исследование было одобрено этическим комитетом учреждения, и все участники получили письменное информированное согласие.

Приемлемыми субъектами были мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет с индексом массы тела (ИМТ) от 25 до 40 кг/м2 и предиабетом (нарушение толерантности к глюкозе или нарушение гликемии натощак). Критерии включения требовали уровня триглицеридов ≤ 350 мг/дл и холестерина ЛПНП ≤ 200 мг/дл, стабильного артериального давления и отсутствия признаков сердечно-сосудистых, печеночных или почечных заболеваний. Субъекты не принимали противовоспалительные средства или другие вещества, влияющие на метаболизм липидов или глюкозы. Приемлемые участники были набраны с июня 2005 года по май 2006 года. Двести девяносто человек с избыточной массой тела, с семейным анамнезом диабета или без него были обследованы на соответствие интервенционному протоколу, а 50 человек с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или нарушением уровня глюкозы натощак (НГГ) были случайным образом распределены в 2 группы, которые получали эзетимиб. 10 мг/сут (n = 25) или симвастатин 20 мг/сут (n = 25), которым предшествует 2-недельный вводной период. Монотерапия поддерживалась в течение 12 недель; после этого препараты комбинировали в каждой группе в течение дополнительного 12-недельного периода. Все участники получали индивидуальные консультации по здоровому образу жизни и посещали ежемесячно. Лечение должно было быть прекращено досрочно, если трансаминазы превышали верхний предел нормы в 3 раза или креатинфосфокиназа (КФК) в 10 раз, но ни один субъект не соответствовал этим критериям. Один из группы эзетимиба выбыл из исследования из-за несоблюдения режима лечения.

Исходные, 12-недельные и 24-недельные образцы крови брали утром, после 12-часового голодания, на глюкозу, липидный профиль, включая аполипопротеины А-I и В, подсчет лейкоцитов и маркеров воспаления. В настоящем исследовании использовался целевой уровень холестерина ЛПНП 100 мг/дл (8,22).

Лабораторный анализ: глюкозу плазмы, трансаминазы, КФК и креатинин определяли стандартными методами. Уровни липидов в сыворотке (общий холестерин, холестерин ЛПВП и триглицериды) анализировали с помощью имеющихся в продаже тестов (Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия). Образцы крови хранили при -20ºC до определения аполипопротеинов и маркеров воспаления. Аполипопротеины A-I и B измеряли с помощью иммунотурбидиметрии (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Ирландия) с коэффициентом вариабельности внутри анализа (CV) 1,26-1,30%. и 0,93-1,17% соответственно, и CV между анализами 1,43-1,55% и 1,10-1,46%, соответственно. Высокочувствительный СРБ (Immulite - DPC, Лос-Анджелес, Калифорния, США), TNF-α и IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) определяли с помощью хемилюминесцентного иммунометрического анализа. Чувствительность анализа CRP составила 0,01 мг/дл (CV внутри анализа 4,2-6,4% и CV между анализами 4,8-10%), анализа TNF-α 1,7 пг/мл (CV внутри анализа 2,6-3,6%, межтестовый CV 4,0-6,5%) а IL-6 – 2,0 пг/мл (внутритестовый CV 3,5–6,2%, межтестовый CV 5,1-7,5%).

Статистический анализ: данные выражали в виде средних значений и стандартных ошибок или отклонений. Непарный t-критерий Стьюдента использовали для сравнения групп на исходном уровне и хи-квадрат для оценки различий между качественными данными. Однофакторный дисперсионный анализ для повторных измерений применялся для оценки действия препаратов с течением времени и для сравнения данных между группами испытуемых в зависимости от типа терапии. Парные контрасты были сделаны путем сравнения средних оценок методом наименьших квадратов, а значения P скорректированы для множественных сравнений с использованием метода Бонферрони-Холма. Уровень значимости был установлен на уровне P < 0,05. Корреляция между переменными проверялась с помощью коэффициента Пирсона, который также использовался для оценки корреляции изменений переменных во времени. Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения системы статистического анализа, версия 8.2 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина).