Effekt av Simvastatin och Ezetimib på lipider och inflammation

Långsiktiga fördelar med statiner för att förebygga kardiovaskulära händelser har konsekvent visats i flera populationer. Det har visats att, med särskilt avseende på personer med hög risk, desto lägre LDL-kolesterolnivåer, desto lägre är incidensen av kardiovaskulära utfall. De fördelaktiga effekterna av statiner kan tillskrivas deras lipidsänkande förmåga såväl som till ytterligare fördelar. De så kallade pleiotropa effekterna på låggradig inflammationsstatus har beskrivits i undergrupper av försökspersoner med olika kardiovaskulära profiler. Den vanligaste inflammatoriska markören som används i klinisk praxis är nivån av högkänsligt C-reaktivt protein (CRP), men ett antal andra har också undersökts.

Störningar i glukosmetabolismen åtföljd av insulinresistens är pro-inflammatoriska tillstånd som kan påskynda åderförkalkning. Diabetespopulationer löper hög kardiovaskulär risk och strikt kontroll av lipoproteinkoncentrationer rekommenderas. Flera nyligen genomförda studier visade effektiviteten av statiner på primär och sekundär prevention av kardiovaskulära händelser hos diabetiker. Målet på 100 mg/dl för LDL-kolesterol kan vara för högt för personer med mycket hög risk för vilka ett mål på 70 mg/dl har föreslagits. Höga statindoser kan vara nödvändiga, vilket ökar dess negativa effekter. Med tanke på att monoterapi med statin kan vara otillräcklig för den önskvärda minskningen av LDL-nivåer, har en kombination av lipidsänkande medel blivit frekvent i klinisk praxis. I synnerhet har kombinationen statin och ezetimib visat sig vara mycket effektiv för att sänka total- och LDL-kolesterolnivåer.

Ezetimib är en specifik kolesterolabsorptionshämmare som verkar vid borstkanten av tunntarmen och blockerar absorptionen av kost- och gallkolesterol och växtsteroler, vilket resulterar i intracellulär kolesterolutarmning via den Niemann-Pick C1-liknande transportören. Tillsats av ezetimib till statinbehandling inducerar en 15 % minskning av LDL-nivåerna jämfört med endast 6 % som uppnås genom att fördubbla dosen statin. Data om de pleiotropa effekterna av denna kombination är kontroversiella. En studie, där CRP-nivån användes som den inflammatoriska markören, fann att en kombination av simvastatin och ezetimib gav en ökande effekt för att sänka CRP, oberoende av förbättringen av lipoproteinkoncentrationerna. Även om få studier har bekräftat detta fynd, så vitt vi vet, saknas data angående simvastatin-ezetimib kombinationsinducerade förändringar i seruminterleukin-6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor alfa (TNF-a) nivåer. Vi testade hypotesen att denna kombination skulle inducera förbättring av inflammatorisk status, vilket återspeglas av leukocytantal och CRP, IL-6 och TNF-α-nivåer.

Därför utvärderar denna studie om kombinationen av lipidsänkande effekter av låg till måttlig dos av simvastatin och ezetimib också resulterar i en synergistisk effekt som minskar den pro-inflammatoriska statusen hos pre-diabetiker med mild till måttlig hyperkolesterolemi.

Ämnen och metoder:

Deltagarna valdes ut från poliklinikerna vid Federal University of São Paulo. Studien godkändes av den institutionella etiska kommittén och alla deltagare fick skriftligt informerat samtycke.

Kvalificerade försökspersoner var män och kvinnor i åldrarna 18 till 75 år, med ett kroppsmassaindex (BMI) som sträcker sig från 25 till 40 kg/m2 och pre-diabetes (försämrad glukostolerans eller nedsatt fasteglukos). Inträdeskriterier krävde triglyceridnivåer ≤ 350 mg/dl och LDL-kolesterol ≤ 200 mg/dl, stabilt blodtryck och inga tecken på kardiovaskulära, lever- eller njursjukdomar. Försökspersonerna tog inte antiinflammatoriska medel eller andra som stör lipid- eller glukosmetabolismen. Berättigade deltagare rekryterades från juni 2005 till maj 2006. Tvåhundranittio försökspersoner med övervikt, med eller utan familjehistoria av diabetes, screenades för interventionsprotokollet och 50 med nedsatt glukostolerans (IGT) eller nedsatt fasteglukos (IFG) fördelades slumpmässigt till 2 grupper som skulle få ezetimib 10 mg/d (n = 25) eller simvastatin 20 mg/d (n = 25), föregås av en 2-veckors inkörningsperiod. Monoterapier upprätthölls i 12 veckor; därefter kombinerades läkemedlen i varje grupp under ytterligare en 12-veckorsperiod. Alla deltagare fick individuell rådgivning för en hälsosam livsstil och hade månatliga besök. Behandlingen skulle avbrytas i förtid om transaminaser översteg 3 gånger den övre referensgränsen eller kreatinfosfokinas (CPK) 10 gånger, men ingen patient uppfyllde dessa kriterier. En av ezetimibgruppen hoppade av på grund av bristande efterlevnad.

Baslinje, 12-veckors och 24-veckors blodprover togs på morgonen, efter en 12-timmars fasta, för glukos, lipidprofil, inklusive apolipoprotein A-I och B, antal leukocyter och inflammatoriska markörer gjordes. Ett LDL-kolesterolmål på 100 mg/dl användes i föreliggande studie (8,22).

Laboratorieanalys: Plasmaglukos, transaminaser, CPK och kreatinin bestämdes med rutinmetoder. Serumlipidnivåer (totalkolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider) analyserades med kommersiellt tillgängliga tester (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Blodprover förvarades vid -20ºC tills bestämningar av apolipoproteiner och inflammatoriska markörer. Apolipoprotein A-I och B mättes med immunturbidimetri (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irland), med en variabilitetskoefficient inom analysen (CV) på 1,26-1,30 % och 0,93-1,17 % respektive, och en inter-assay CV på 1,43-1,55 % och 1,10-1,46 %, respektive. Högkänslig CRP (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-a och IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, Storbritannien) bestämdes genom kemiluminiscerande immunometrisk analys. Känsligheten för CRP-analysen var 0,01 mg/dL (intra-assay CV 4,2-6,4% och inter-assay CV 4,8-10%), av TNF-α-analysen 1,7 pg/ml (intra-assay CV 2,6-3,6%, inter-assay CV 4,0-6,5 %) och av IL-6-analysen var 2,0 pg/ml (intra-analys CV 3,5-6,2 %, inter-assay CV 5,1-7,5 %).

Statistisk analys: Data uttrycktes som medelvärden och standardfel eller avvikelser. Oparade Students t-test användes för att jämföra grupper vid baslinje och chi-kvadrat för att bedöma skillnader mellan kvalitativa data. Envägs ANOVA för upprepade mätningar användes för att utvärdera effekten av läkemedel över tid och för att jämföra data mellan grupper av försökspersoner enligt typ av terapi. Parvisa kontraster gjordes genom att jämföra minsta kvadratiska medeluppskattningar och P-värden justerade för flera jämförelser med Bonferroni Holm-metoden. Signifikansnivån sattes till P < 0,05. Korrelation mellan variabler testades med Pearson-koefficienten, som också användes för att bedöma om förändringar i variabler över tid var korrelerade. Dataanalys utfördes med hjälp av programvaran Statistical Analysis System, version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).