Effekt av Simvastatin og Ezetimibe på lipider og betennelser

Langsiktige fordeler med statiner på forebygging av kardiovaskulære hendelser er konsekvent vist i flere populasjoner. Det har blitt vist at, med særlig hensyn til personer med høy risiko, jo lavere LDL-kolesterolnivåer, desto lavere er forekomsten av kardiovaskulære utfall. Gunstige effekter av statiner kan tilskrives deres lipidsenkende evne så vel som til ytterligere fordeler. De såkalte pleiotropiske effektene på lavgradig inflammasjonsstatus er beskrevet i undergrupper av forsøkspersoner med forskjellige kardiovaskulære profiler. Den vanligste inflammatoriske markøren som brukes i klinisk praksis er nivået av høysensitivt C-reaktivt protein (CRP), men en rekke andre er også undersøkt.

Forstyrrelser i glukosemetabolismen ledsaget av insulinresistens er pro-inflammatoriske tilstander som kan akselerere åreforkalkning. Diabetikerpopulasjoner har høy kardiovaskulær risiko og streng kontroll av lipoproteinkonsentrasjoner anbefales. Flere nyere studier viste effekten av statiner på primær og sekundær forebygging av kardiovaskulære hendelser hos diabetikere. Målet på 100 mg/dl for LDL-kolesterol kan være for høyt for personer med svært høy risiko for hvem et mål på 70 mg/dl er foreslått. Høye statindoser kan være nødvendig, noe som øker bivirkningene. Gitt at statin monoterapi kan være utilstrekkelig for den ønskede reduksjonen i LDL-nivåer, har en kombinasjon av lipidsenkende midler blitt hyppig i klinisk praksis. Spesielt statin og ezetimib kombinasjon har vist seg å være svært effektiv for å redusere total- og LDL-kolesterolnivåer.

Ezetimib er en spesifikk kolesterolabsorpsjonshemmer som virker ved børstekanten av tynntarmen, og blokkerer absorpsjonen av diett- og gallekolesterol og plantesteroler, noe som resulterer i intracellulær kolesterolutarming via den Niemann-Pick C1-lignende transportøren. Tilsetning av ezetimib til statinbehandling induserer en 15 % reduksjon i LDL-nivåer sammenlignet med kun 6 % oppnådd ved å doble dosen av statin. Data om de pleiotrope effektene av denne kombinasjonen er kontroversielle. En studie, der CRP-nivået ble brukt som inflammatorisk markør, fant at en kombinasjon av simvastatin og ezetimib ga en inkrementell effekt på å senke CRP, uavhengig av forbedringen i lipoproteinkonsentrasjoner. Selv om få studier har bekreftet dette funnet, så langt vi vet, mangler data angående simvastatin-ezetimib kombinasjonsinduserte endringer i serum interleukin-6 (IL-6) og tumor nekrose faktor alfa (TNF-a) nivåer. Vi testet hypotesen om at denne kombinasjonen ville indusere forbedring i inflammatorisk status, som reflektert av leukocytttelling og CRP, IL-6 og TNF-α nivåer.

Derfor evaluerer denne studien om kombinasjonen av lipidsenkende effekter av lav til moderat dose simvastatin og ezetimib også resulterer i en synergistisk effekt som reduserer den pro-inflammatoriske statusen til pre-diabetiske personer med mild til moderat hyperkolesterolemi.

Emner og metoder:

Deltakerne ble valgt ut fra det føderale universitetet i São Paulo poliklinikker. Studien ble godkjent av den institusjonelle etiske komiteen og alle deltakerne ble gitt skriftlig informert samtykke.

Kvalifiserte forsøkspersoner var menn og kvinner i alderen 18 til 75 år, med en kroppsmasseindeks (BMI) fra 25 til 40 kg/m2 og pre-diabetes (nedsatt glukosetoleranse eller nedsatt fastende glukose). Inngangskriterier krevde triglyseridnivåer ≤ 350 mg/dl og LDL-kolesterol ≤ 200 mg/dl, stabilt blodtrykk og ingen tegn på kardiovaskulære, lever- eller nyresykdommer. Forsøkspersonene tok ikke antiinflammatoriske midler eller andre som forstyrret lipid- eller glukosemetabolismen. Kvalifiserte deltakere ble rekruttert fra juni 2005 til mai 2006. To hundre og nitti forsøkspersoner med overvekt, med eller uten familiehistorie med diabetes, ble screenet for intervensjonsprotokollen og 50 med nedsatt glukosetoleranse (IGT) eller nedsatt fastende glukose (IFG) ble tilfeldig fordelt til 2 grupper som ville få ezetimib 10 mg/d (n = 25) eller simvastatin 20 mg/d (n = 25), etter en 2-ukers innkjøringsperiode. Monoterapier ble opprettholdt i 12 uker; deretter ble medikamentene kombinert i hver gruppe i en ytterligere 12-ukers periode. Alle deltakerne fikk individuell veiledning for en sunn livsstil og hadde månedlige besøk. Behandlingen skulle seponeres for tidlig hvis transaminaser overskred 3 ganger øvre referansegrense eller kreatinfosfokinase (CPK) 10 ganger, men ingen pasienter oppfylte disse kriteriene. En av ezetimibgruppen falt ut på grunn av manglende overholdelse.

Baseline, 12-ukers og 24-ukers blodprøver ble tatt om morgenen, etter en 12-timers faste, for glukose, lipidprofil, inkludert apolipoprotein A-I og B, leukocytttelling og inflammatoriske markører. Et LDL-kolesterolmål på 100 mg/dl ble brukt i denne studien (8,22).

Laboratorieanalyse: Plasmaglukose, transaminaser, CPK og kreatinin ble bestemt ved rutinemetoder. Serumlipidnivåer (totalkolesterol, HDL-kolesterol og triglyserider) ble analysert ved kommersielt tilgjengelige tester (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Blodprøver ble lagret ved -20ºC inntil bestemmelse av apolipoproteiner og inflammatoriske markører. Apolipoprotein A-I og B ble målt ved immunturbidimetri (Olympus Life and Material Science Europa GmbH, Lismeeham, Irland), med en intra-analyse-variabilitetskoeffisient (CV) på 1,26-1,30 % og 0,93–1,17 % henholdsvis, og en inter-assay CV på 1,43-1,55 % og 1,10–1,46 %, hhv. Høysensitiv CRP (Immulite - DPC, Los Angeles, CA, USA), TNF-α og IL-6 (Immulite - Euro/DPC, Llanberis, Gwynedd, UK) ble bestemt ved kjemiluminescens immunometrisk analyse. Sensitiviteten til CRP-analysen var 0,01 mg/dL (intra-analyse CV 4,2-6,4 % og inter-assay CV 4,8-10%), av TNF-α-analysen 1,7 pg/ml (intra-analyse CV 2,6-3,6 %, inter-assay CV 4,0-6,5 %) og av IL-6-analysen var 2,0 pg/ml (intra-analyse CV 3,5-6,2 %, inter-assay CV 5,1-7,5 %).

Statistisk analyse: Data ble uttrykt som middelverdier og standardfeil eller avvik. Ikke-paret Students t-test ble brukt til å sammenligne grupper ved baseline og chi-kvadrat for å vurdere forskjeller mellom kvalitative data. Enveis ANOVA for gjentatte mål ble brukt for å evaluere effekten av legemidler over tid og for å sammenligne data mellom grupper av forsøkspersoner i henhold til type terapi. Parvise kontraster ble laget ved å sammenligne minste-kvadrat-middelestimater, og P-verdier justert for flere sammenligninger ved å bruke Bonferroni Holm-metoden. Signifikansnivået ble satt til P < 0,05. Korrelasjon mellom variabler ble testet av Pearson-koeffisienten, også brukt for å vurdere om endringer i variabler over tid var korrelert. Dataanalyse ble utført ved bruk av programvare for Statistical Analysis System, versjon 8.2 (SAS Institute, Cary, NC).