Otelixizumab 在甲状腺眼病中的安全性和耐受性研究
2020年10月8日 更新者：GlaxoSmithKline
一项随机、比较器对照、两部分、开放标签研究，以评估多剂量 Otelixizumab 在甲状腺眼眶病患者中的安全性、耐受性和药效学
本研究的目的是调查 otelixizumab 在 Graves 眼病（甲状腺眼病）患者中的安全性和耐受性。
除了用类固醇治疗、放疗和手术治疗外，目前没有针对这种情况的替代疗法。
该研究还包括对目前的类固醇治疗甲基强的松龙与拟议的新 otelixizumab 治疗进行比较。
研究概览
地位
终止
条件
详细说明
这是一项针对 otelixizumab 的研究，这是一种针对人类淋巴细胞抗原 CD3（一种在某种类型的白细胞上发现的蛋白质）的单克隆抗体 (MAb)。 这将是一项开放标签、比较对照的两部分研究，以评估 otelixizumab 在 Graves 眼病 (GO) 患者中的安全性和耐受性。 它还将查看 otelixizumab 是否影响 GO 以及与甲基强的松龙（活动性 GO 的标准治疗）相比它是如何工作的。
在 A 部分，一组至四组 5 名患者将在 8 天内接受 otelixizumab 剂量。 第一剂量水平将提供低累积剂量，该低剂量水平在先前的研究中已被安全施用。 安全性和临床反应数据将在 8 周后审查，如果未见临床反应且不存在安全性问题，则将增加 otelixizumab 的剂量，新的一组受试者将进入 A 部分。在后续组中累积中低，可以研究中高和高剂量的 otelixizumab。 但是，如果在最低剂量下观察到临床反应，则研究将直接转到 B 部分。
在 B 部分，患者将在 8 天（5 名患者）中接受 A 部分设定的剂量的 otelixizumab 或每周接受甲泼尼龙治疗 12 周（5 名患者）。 所有给药将通过静脉内输注。 所有参与者都将接受为期 48 个月的长期安全评估。
关键评估包括生命体征、12 导联心电图、肝功能测试、甲状腺功能、病毒监测、皮质醇和 ACTH 水平监测、实验室安全测试和不良事件（副作用）数据。 将使用推荐的评估方法评估 GO 严重程度，包括临床活动评估和生活质量问卷。 本研究还包括探索性生物标志物（血液中天然存在的蛋白质）的测量。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
2
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Newcastle upon Tyne、英国、NE1 3BZ
- GSK Investigational Site
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 75年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄在 18 至 75 岁之间的男性或女性
- 符合以下条件的女性受试者有资格参加：
- 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 mIU/ml 和雌二醇 <40 pg/ml (<140 pmol/L) 是确定性的]。
- 有生育能力并同意在适当的时间段内使用协议中列出的一种商定的避孕方法，以充分降低此时怀孕的风险。 女性受试者必须同意在给药前至少 2 周和最后一次给药后至少 6 个月采取避孕措施。
- 男性受试者必须同意使用协议中列出的避孕方法之一。 从第一次服用研究药物开始到最后一次服用后至少 60 天，必须遵循该标准。
- 血化验肝功能在正常范围内
- 体重指数在 18.5 - 35 kg/m2（含）之间
- 能够给予知情同意并同意遵守研究限制
- 12 导联心电图在正常范围内
- fT4 血液水平在参考范围内至少 2 个月
- 临床活动评分 (CAS) >/= 7 分中的 3 分的活动性格雷夫斯眼病 (GO)
- 中度严重 GO（由 EUGOGO 指南定义）
- 既往未对 GO 进行免疫抑制治疗
- 受试者的 EBV 血清反应呈阳性，每 10^6 个淋巴细胞 (qPCR) 的 EBV DNA 拷贝数 <10,000 或血清反应阴性，但没有急性 EBV 感染的证据（无症状，EBV IgM 阴性且 EBV 病毒载量 <10,000 每 10^6 个淋巴细胞）
- 除非黑色素瘤皮肤癌外，受试者目前或既往没有恶性肿瘤（受试者患非黑色素瘤皮肤癌的次数必须少于 5 次，最后一次发生不得在进入研究后的 3 个月内）
排除标准：
- 筛选后 3 个月内的研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性结果
- 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）
- 阳性预研究药物/酒精筛查。 将被筛选的最低药物清单包括安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物、大麻素和苯二氮卓类药物
- HIV抗体阳性
- 梅毒阳性试验
- 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：
- 平均每周摄入量超过 21 个单位或平均每日摄入量超过 3 个单位（男性），或
- 平均每周摄入量超过 14 个单位或平均每日摄入量超过 2 个单位（女性）
- 参与临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天、5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准） ) 或计划在计划的研究参与持续时间内服用任何研究药物（最后一次研究药物给药后 6 个月）
- 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学实体
- 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与
- 如果参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 毫升的血液或血液制品
- 在筛选时或给药前通过阳性（血清或尿液）hCG 测试确定的怀孕女性，或哺乳期女性
- 目前正在接受或在过去 3 个月内接受过皮质类固醇或其他免疫抑制剂
- 视神经病变和/或角膜破裂的证据
- 在第一次研究药物给药前 30 天内接种疫苗或在最后一次研究药物给药后 30 天内需要接种疫苗
- 筛选期间 CD4+ 淋巴细胞计数超出 0.53 - 1.76 × 109/L 范围
- 研究药物首次给药前 6 周内出现明显的全身感染
- 在给药第一天后的 2 周内接受了一个疗程的口服抗生素
- 反复或慢性感染史
- 受试者进行了脾切除术
- 胸部 X 光筛查提示结核病但没有足够的结核病治疗记录的受试者
- 在签署知情同意书前 8 周内进行过任何重大手术，或计划在最后一次研究药物给药后 3 个月内进行任何此类手术
- 有临床意义的心血管和/或脑血管疾病
- 过去 12 个月内易患血栓栓塞性疾病或血栓栓塞事件（不包括浅表的）
- 不受控制的医疗状况：重大并发的、不受控制的医疗状况，包括但不限于肾、肝、血液、胃肠道、内分泌、肺、神经、脑精神疾病或脱髓鞘疾病的证据
- 根据研究者的判断，可能导致受试者无法或不愿参与研究程序或完成所有预定评估的情况或情况
- 筛选期间临床显着异常的实验室值，而不是由于 GO 引起的值。如果在重新测试时异常得到解决，则允许使用异常值
- 不愿意或不能遵循协议中概述的程序
- 精神上或法律上无行为能力
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：甲部
多达 4 个队列，每组 5 名患者接受 otelixizumab 的剂量递增治疗
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低剂量 otelixizumab 的 8 天剂量递增静脉输注
8 天剂量递增静脉输注中等低剂量奥替利珠单抗
8 天剂量递增的中高剂量奥替利珠单抗静脉输注
8 天剂量递增静脉输注高剂量 otelixizumab
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实验性的：B 部分 - 奥替利珠单抗
B 部分的平行给药组接受 otelixizumab 超过 8 天，剂量取决于 A 部分的结果
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以根据 A 部分的结果决定的剂量施用的 otelixizumab 的 8 天剂量递增静脉输注。
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有源比较器：B 部分 - 甲泼尼龙
B部分平行给药组甲基强的松龙每周给药12周
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每周静脉输注甲泼尼龙，每周 500 毫克，持续 6 周，然后每周 250 毫克，持续 6 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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至少有一次不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE) 或药物相关不良事件的参与者人数
大体时间：直至第 24 个月（长期随访）
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AE 定义为参与者发生的任何不良医疗事件，暂时与药品的使用相关，无论是否被认为与药品相关。
SAE 被定义为任何不利的医疗事件，在任何剂量下，都会导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力，或者是先天性异常/出生缺陷，可能危及参与者或可能需要医疗或手术干预以预防此定义中列出的其他结果之一，与肝损伤和肝功能受损相关，定义为谷丙转氨酶 >=3 x 正常上限 (ULN)，总胆红素 >=2 x ULN 或国际标准化比率>1.5。
潜在药物相关的分类是根据研究者的判断进行的。
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直至第 24 个月（长期随访）
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实验室临床化学异常符合潜在临床关注标准 (PCC) 的参与者人数
大体时间：直至第 24 个月（长期随访）
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临床化学参数的 PCC 范围包括白蛋白，<30 克每升 (g/L)；钙，低- < 2.0 毫摩尔 (mmol)/L：高->2.75 mmol/L；肌酐，高 > 1.3x ULN mmol/L 或 > 159 微摩尔 (μmol)/L 或 > 44 μmol/L 从基线变化；葡萄糖，低- < 3.0 毫摩尔/升，高- > 9.0 0 毫摩尔/升；镁，低- < 0.5 mmol/L，高- > 1.23 mmol/L，磷，低- < 0.8 mmol/L，高- > 1.6 mmol/L；钾，低- < 3.0 毫摩尔/升，高- > 5.5 毫摩尔/升；钠，低- < 130 mmol/L，高- > 150 mmol/L；碳酸氢盐，低- < 18 mmol/L，高- > 32 mmol/L；谷丙转氨酶，高->= 2x ULN，其中正常范围为 (NR) 0 - 39 国际单位 (IU)/L；天冬氨酸氨基转移酶，高- >= 2x ULN，其中 NR 为 0 - 39 IU/L；碱性磷酸酶，高- >= 1.5x ULN，其中 NR 为 35 - 120 IU/L；总胆红素 - >= 1.5x ULN，其中 NR 为 0 - 18 μmol/L。评估在第 1 天（给药前）、第 8 天、第 2-24 周以及第 12 个月和第 24 个月进行。
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直至第 24 个月（长期随访）
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实验室血液学异常符合 PCC 标准的参与者人数
大体时间：至第 24 个月（长期随访）
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血液学参数的 PCC 范围包括白细胞计数，低 - < 3 giga cells (GI)/L，高 - > 20 GI/L；中性粒细胞计数，低- < 1.5 GI/L；血红蛋白，低- > 25 g/L 从基线变化，高- 180 g/L；血细胞比容，低- > 0.075 L 从基线变化，高- 0.54 L；血小板计数，低 < 100 GI/L，高 >550 GI/L 和淋巴细胞，低 < 0.8 GI/L。
评估在第 1 天（给药前）、第 8 天、第 2-24 周、第 12 个月和第 24 个月进行。
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至第 24 个月（长期随访）
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实验室尿液分析异常符合 PCC 标准的参与者人数
大体时间：直至第 24 个月（长期随访）
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尿液分析参数包括 pH、葡萄糖、蛋白质、血液和通过浸渍和显微镜检查的酮体（如果尿液试纸对血液或蛋白质呈阳性）。
评估在第 1 天（给药前）、第 8 天、第 2-24 周、第 12 个月和第 24 个月进行。
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直至第 24 个月（长期随访）
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甲状腺功能评估、激素和葡萄糖检测异常符合 PCC 标准的参与者人数
大体时间：直到第 24 周
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分析了以下实验室参数：甲状腺功能评估（促甲状腺激素 [TSH]、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺素受体抗体 (TSH-R-Abs) 或 TSH 结合抑制免疫球蛋白 (TBII)、游离甲状腺素 [fT4]、游离三碘甲腺原氨酸[fT3]；激素和葡萄糖测定（皮质醇、促肾上腺皮质激素 [ACTH]、胰岛素样生长因子 [IgF-1] 和血浆葡萄糖。
在第 1 天（给药前）和第 4-24 周进行甲状腺功能测试。
在第 1 天（给药前）和第 2-24 周进行激素和葡萄糖测定。
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直到第 24 周
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生命体征异常符合 PCC 标准的参与者人数
大体时间：直至第 24 个月（长期随访）
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生命体征评估包括脉率、血压、体温和呼吸频率。
满足潜在临床关注的生命体征值标准包括：仰卧脉搏率 <40 或 >110 次/分钟 (bpm)，与基线相比增加 >= 15 且与基线相比减少 >= 30；收缩压 (SBP) < 85 和 > 160 毫米汞柱 (mm Hg)，从基线增加 >= 20 mmHg 并且从基线减少 >= 40 mmHg；舒张压 (DBP) < 45 和 > 100 毫米汞柱，从基线增加 >= 10 毫米汞柱，从基线减少 >= 20 毫米汞柱。
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直至第 24 个月（长期随访）
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心电图 (ECG) 异常符合 PCC 标准的参与者人数
大体时间：筛选（第 -35 天至第 -1 天）
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ECG 参数包括脉率 (PR) 间期、QRS 间期、QT 间期、使用 Bazett 公式校正的 QT 间期 (QTcB) 和使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF)。
满足潜在临床关注的 ECG 变化标准包括：PR 间期 <110 和 >220 毫秒 (msec)； QRS 间期 <75 和 >110 毫秒； QTc 间隔 >480 到 <= 500 毫秒，从基线 QTc >30 到 <= 60 毫秒增加。
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筛选（第 -35 天至第 -1 天）
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符合 PCC 标准的爱泼斯坦巴尔病毒 (EBV) 病毒载量异常的参与者人数
大体时间：第 2 周至第 12 周
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EBV 病毒载量的 PCC 范围为每百万个淋巴细胞 > 10,000 个脱氧核糖核酸 (DNA) 拷贝。
评估在第 2 周、第 4 周、第 8 周和第 12 周进行。
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第 2 周至第 12 周
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个体绝对循环外周 T 淋巴细胞（T 细胞）、CD4+ 和 CD8+ 亚群计数
大体时间：直到第 24 周
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计划在第 1 天（给药前）、第 8 天（给药前）、第 2 周、第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 24 周评估 T 细胞、CD4+ 和 CD8+ 细胞的淋巴细胞亚群。
相关淋巴细胞亚群的绝对计数通过将细胞亚群的百分比乘以总淋巴细胞计数来确定。
相关淋巴细胞亚群的百分比将通过流式细胞术确定。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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直到第 24 周
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循环外周 T 细胞百分比、CD4+ 和 CD8+ 亚群计数
大体时间：直到第 24 周
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计划在第 1 天（给药前）、第 8 天（给药前）、第 2 周、第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 24 周评估 T 细胞、CD4+ 和 CD8+ 细胞的淋巴细胞亚群。
相关淋巴细胞亚群的百分比将通过流式细胞术确定。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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直到第 24 周
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CD3/T 细胞受体 (TCR) 复合物饱和度和调制的评估
大体时间：直到第 24 周
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计划在第（1-8）天给药前、第 2 周、第 4 周、第 8 周、第 12 周和第 24 周评估 CD3/TCR 复合物饱和度和调节。
调节程度由 TCR αβ (αβ) 表达的程度决定，其与游离 CD3 位点和结合 otelixizumab 至 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的组合水平成比例。
otelixizumab 的结合水平计划通过使用抗免疫球蛋白 (Ig) 抗体的流式细胞术方法来确定。
抗 Ig 抗体的等效可溶性荧光染料 (MESF) 分子将用于量化存在于 T 细胞上的结合 otelixizumab 的水平。
通过用异硫氰酸荧光素 (FITC) 标记的 otelixizumab 染色来检测游离的 otelixizumab 结合位点（即未被施用于参与者的 otelixizumab 占据的位点）。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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直到第 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 12 周纳入欧洲 Graves 眼眶病小组 (EUGOGO) 评估的个人评分相对于基线的变化，包括眼睑肿胀、临床活动评分 (CAS) 评分、眼球突出、眼睑宽度和复视
大体时间：基线（第 1 天，给药前）和第 12 周
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EUGOGO 对变化的评估是通过临床评分的改善或恶化来定义的。
EUGOGO 的改善被定义为至少一只眼睛的以下两项指标有所改善，而双眼的任何相同指标均没有恶化：根据彩色图谱评估的眼睑肿胀，CAS 至少 2 分，眼球突出至少Hertel 眼球突出计显示 2 毫米 (mm)，眼睑宽度至少增加 2 毫米，复视（消失或度数改变）或运动能力提高 >=8 度，无法用同侧拮抗剂的运动能力相应退化来解释。
恶化的定义是相同措施的相同数量（如改善）恶化。
基线参考第 1 天的评估（给药前）。
相对于基线的变化定义为基线后值减去基线值。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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基线（第 1 天，给药前）和第 12 周
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参与者报告的健康相关生活质量 (QoL) 简表 36 (SF-36) 和 Graves 眼病 (GO) QoL 问卷的基线变化
大体时间：至第 24 周的基线（第 1 天，给药前）
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健康相关 QoL 的评估计划在第 1 天（给药前）和第 2-24 周使用经过验证的疾病特异性 GO-QoL 问卷和 SF-36 健康调查问卷进行评估。
平均分数范围从 0（最低）到 100（最高），较高的平均分数反映了更好的结果。
基线参考第 1 天的评估（给药前）。
相对于基线的变化定义为基线后值减去基线值。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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至第 24 周的基线（第 1 天，给药前）
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通过计算机断层扫描 (CT) 扫描测量眼眶体积的基线测量值的变化
大体时间：基线（筛选）、第 12 周和第 24 周
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通过 CT 扫描测量的眼眶体积评估计划在第 12 周和第 24 周进行评估。
基线在筛选时参考评估。
相对于基线的变化定义为基线后值减去基线值。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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基线（筛选）、第 12 周和第 24 周
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抗otelixizumab抗体的评估
大体时间：直到第 12 个月
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计划在第 1 天（给药前）、第 8 天（给药前）、第 4-24 周和第 12 个月评估抗 otelixizumab 抗体。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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直到第 12 个月
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白细胞介素 6 (IL6)、IL10、干扰素γ (IFNγ) 和肿瘤坏死因子α (TNFα) 长达 2 周的循环细胞因子评估
大体时间：直到第 2 周
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计划在第 1-8 天（给药前）和第 12 周评估循环细胞因子 IL6、IL10、IFNγ 和 TNFα。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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直到第 2 周
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探索性生物标志物的评估
大体时间：直到第 24 周
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探索性生物标志物计划在第 1 天（给药前）、第 4 周、第 12 周和第 24 周进行评估。
它包括外周血单核细胞 (PBMC) 标记物的评估、效应细胞增殖测量的抑制测定、效应记忆 T 细胞亚群的量化、使用上清液和 CFSE 稀释的细胞因子产生的自身反应性测定、体外刺激产生的细胞因子T 细胞、循环血清生物标志物和可能包括随后发现的与 GO 或医学相关病症相关的生物反应的生物标志物和/或 otelixizumab 的作用。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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直到第 24 周
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外周血核糖核酸 (RNA) 转录分析的探索性生物标志物评估
大体时间：直到第 24 周
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计划在第 1 天（给药前）、第 4 周和第 24 周评估外周血 RNA 转录分析的探索性生物标志物。
评估将使用微阵列和 RNA 表达进行，使用定量逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR)。
由于研究提前终止且仅招募了 2 名参与者，因此未对该终点进行分析。
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直到第 24 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2010年7月7日
初级完成 (实际的)
2012年8月29日
研究完成 (实际的)
2012年8月29日
研究注册日期
首次提交
2010年4月29日
首先提交符合 QC 标准的
2010年4月29日
首次发布 (估计)
2010年5月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年10月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年10月8日
最后验证
2020年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
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其他研究编号
- 112480
- 2009-016747-19 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
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