甲型和乙型肝炎联合疫苗可在无反应者中诱导免疫力

乙型肝炎是一种血液传播的感染，可通过医疗保健中的职业暴露高度传播。 最大的传播风险发生在针刺伤时。 然而，大多数传播病例可能发生在风险较低的情况下。 总体而言，在单次胃肠外接触后，乙型肝炎从受感染患者传播给易感医护人员的风险估计为 23-62%（美国 PHS 2001）。

急性乙型肝炎在大约 30% 的病例中有症状，其中 0.1-0.5% 的病例发展为具有死亡风险的暴发性肝炎。 另外 5% 的病例将继续感染慢性乙型肝炎，并伴有肝硬化和肝细胞癌的相关风险。

这种传播可以通过在暴露前给医护人员接种疫苗来预防。 成功的疫苗接种可以提供多年的保护（Alavian 2008）因此，美国疾病预防控制中心和加拿大国家免疫咨询委员会建议为所有将接触血液、体液或锐器的医护人员接种疫苗。 免疫力测试应在完成疫苗接种后进行，因为大约 15% 的健康成年人对初级疫苗系列没有反应。

对于在第一次系列后仍未免疫的医护人员，应进行第二次免疫尝试。 该组的预期反应率为 30-50%（美国 PHS 2001）。那些未能产生保护性抗体反应（抗乙型肝炎表面抗原抗体滴度 >=10mIU/ml）的人被标记为无反应者并且应该被认为是易受感染的。 目前不建议第三次尝试接种疫苗，因为估计的反应率仅为 10%。

当易感、疫苗无反应的医护人员职业暴露于乙型肝炎时，疾病预防控制中心建议使用两剂乙型肝炎免疫球蛋白进行治疗，这是一种血液制品，具有传播未知血源性感染的不确定风险。

Cardell（2008 年）最近的一项研究调查了至少 4 剂乙型肝炎疫苗失败的患者对三剂双剂量 Twinrix® 的疫苗反应。 44 名医护人员 4 次失败的反应率为 95%。 这远高于 CDC 引用的记录的 30-50% 响应率。

Cardell 等人与我们的研究之间的重要区别在于，我们的入组标准更为严格，代表我们不知道向“无反应”医生和其他医护人员推荐什么。 目前推荐的标准是在断定一个人是无反应者之前提供两个完整系列的疫苗。 Cardell 等人（Wismans，1988 年；Craven，1986 年；Westmoreland，1990 年），通过包括对单一系列疫苗接种没有反应但也没有接受完整的第二系列疫苗接种的患者，可能高估了他们的方案的疗效，因此他们没有为我们提供关于在真正的无响应者子组中做什么的指导。 Clemens (1997) 强调了完成两个完整系列免疫接种（总共 6 剂）的重要性，他证明在第二个系列中最后 2 剂疫苗的应答者比例显着增加。

对医护人员接种乙型肝炎疫苗的 Cochrane 荟萃分析表明，目前在治疗无应答者方面证据不足（Chen，2005 年）。 如果非常积极，我们的研究可能会提供该信息。 更有可能的是，它将支持一项更大规模的研究，该研究可以为两次完整系列免疫尝试真正失败并且目前被标记为易感人群的医护人员的管理提供有意义的指导。 这一人群代表了医疗保健工作者中的一小部分 (~5%)，他们尽管接种了疫苗，但仍面临患上危及生命的职业病的风险。

已在无反应组中尝试其他免疫机制，包括加强剂量（Das，2003 年）、皮内给药（Yasumura，1991 年）、辅助干扰素（Goldwater，1994 年）、更新的疫苗配方/设计，例如三价疫苗疫苗（Zuckerman，2001 年；Rendi-Wagner，2006 年）、佐剂疫苗（Jacques，2002 年）或基于颗粒的 DNA 疫苗（Rottinghaus，2003 年）。 这些已显示出明显的效果，但所有研究都包括对单一系列免疫接种没有反应的受试者，并且除了 Cardell 等人之外，没有一项研究对大多数无反应者产生反应。 我们的研究使用目前已获许可的疫苗，其剂量已被证明是安全的，Cardell 的证据支持该疫苗可能非常有效的假设。

单独使用更高剂量的重组疫苗并没有显示出超过更多剂量的明显效果（Goldwater，随机化，20 微克与 40 微克 Engerix B 疫苗在乙型肝炎疫苗无反应者中的比较试验，1997 年）。 然而，有一些证据表明 A/B 联合疫苗可能对甲型肝炎和乙型肝炎反应产生更多的免疫原性 (Czeschinski, 2000)。

因此，我们的研究将在一组选定的高危医护人员中测试一种新的疫苗接种策略，目前没有其他推荐的疫苗接种策略可供他们使用。 这项研究的潜在影响是巨大的。

我们的研究将扩展 Cardell 的研究，特别关注那些未能完成两次完整系列疫苗接种（6 剂或更多剂次）的人，否则根据 CDC 标准，这些人将被标记为无反应者。 我们的假设是，在 Cardell 的研究中以双倍剂量给予甲型和乙型肝炎联合疫苗 (Twinrix®) 将在这些无反应者中诱导保护性免疫，其产生率远高于传统引用的 10% 反应率。