Kombinierter Hepatitis-A- und -B-Impfstoff zur Induktion von Immunität bei Non-Respondern

Hepatitis B ist eine durch Blut übertragbare Infektion, die durch berufliche Exposition im Gesundheitswesen in hohem Maße übertragbar ist. Das maximale Übertragungsrisiko besteht bei Nadelstichverletzungen. Die meisten Übertragungsfälle treten jedoch wahrscheinlich bei geringeren Risikoexpositionen auf. Insgesamt wird das Risiko einer Übertragung von Hepatitis B von einem infizierten Patienten auf ein anfälliges medizinisches Personal nach einmaliger parenteraler Exposition auf 23-62 % geschätzt (US PHS 2001).

Akute Hepatitis B ist in etwa 30 % der Fälle symptomatisch, wobei 0,1–0,5 % dieser Fälle eine fulminante Hepatitis mit Todesgefahr entwickeln. Weitere 5 % der Fälle entwickeln sich zu einer chronischen Hepatitis-B-Infektion mit einem damit verbundenen Risiko für Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom.

Diese Übertragung kann durch Impfung von medizinischem Personal vor der Exposition verhindert werden. Eine erfolgreiche Impfung kann jahrelangen Schutz bieten (Alavian 2008) Folglich empfehlen die US CDC und das Canadian National Advisory Committee on Immunization die Impfung für alle Mitarbeiter des Gesundheitswesens, die Kontakt mit Blut, Körperflüssigkeiten oder scharfen Gegenständen haben. Nach Abschluss der Impfung sollte ein Test auf Immunität durchgeführt werden, da ca. 15 % der gesunden Erwachsenen nicht auf eine Grundimpfserie ansprechen.

Für medizinisches Personal, das nach einer ersten Serie nicht immun ist, sollte ein zweiter Impfversuch unternommen werden. Die erwartete Ansprechrate in dieser Gruppe beträgt 30-50 % (US PHS 2001). Diejenigen, die keine schützende Antikörperantwort entwickeln (Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Antikörpertiter von >= 10 mIU/ml), werden als Non-Responder bezeichnet und sollten als anfällig für Infektionen angesehen werden. Ein dritter Impfversuch wird derzeit nicht empfohlen, da die geschätzte Ansprechrate nur 10 % beträgt.

Wenn Mitarbeiter des Gesundheitswesens, die nicht auf den Impfstoff ansprechen, beruflich Hepatitis B ausgesetzt sind, empfiehlt die CDC die Behandlung mit zwei Dosen Hepatitis-B-Immunglobulin, einem Blutprodukt, das ein undefiniertes Risiko der Übertragung noch unbekannter durch Blut übertragbarer Infektionen birgt.

Eine aktuelle Studie von Cardell (2008) untersuchte die Impfreaktion auf drei Dosen Twinrix® in Doppeldosis bei Patienten, bei denen mindestens 4 Dosen Hepatitis-B-Impfstoff versagt hatten. Die Ansprechrate bei 44 Gesundheitsfachkräften, bei denen 4 Dosen fehlgeschlagen waren, betrug 95 %. Dies war viel höher als die von der CDC angegebene dokumentierte Rücklaufquote von 30-50 %.

Der wichtige Unterschied zwischen Cardell et al. und unserer Studie besteht darin, dass unsere Aufnahmekriterien strenger sind und den Punkt darstellen, an dem wir nicht wissen, was wir „Non-Responder“-Ärzten und anderen Beschäftigten im Gesundheitswesen empfehlen sollen. Der derzeit empfohlene Standard besteht darin, zwei vollständige Impfserien bereitzustellen, bevor festgestellt wird, dass eine Person ein Non-Responder ist. Cardell und andere (Wismans, 1988; Craven, 1986; Westmoreland, 1990) durch Einbeziehung von Patienten, die auf eine einzige Impfserie nicht angesprochen, aber auch keine vollständige zweite Impfserie erhalten hatten, überschätzen möglicherweise die Wirksamkeit ihrer Regime , und daher geben sie uns keine Anleitung, was in der echten Non-Responder-Untergruppe zu tun ist. Clemens (1997) betonte, wie wichtig es ist, zwei vollständige Impfserien (insgesamt 6 Dosen) abzuschließen, der zeigte, dass es bei den letzten 2 Impfstoffdosen in der zweiten Serie einen signifikanten Anstieg des Anteils der Responder gab.

Die Cochrane-Metaanalyse zur Hepatitis-B-Impfung von Gesundheitsfachkräften legt nahe, dass es derzeit keine ausreichenden Beweise für die Behandlung von Non-Respondern gibt (Chen, 2005). Unsere Studie kann diese Informationen liefern, wenn sie zutiefst positiv ist. Wahrscheinlicher wird es als Unterstützung für eine größere Studie dienen, die eine sinnvolle Anleitung für das Management von Gesundheitspersonal geben könnte, die tatsächlich zwei vollständige Serien von Impfversuchen fehlgeschlagen sind und die derzeit als anfällig eingestuft würden. Diese Bevölkerungsgruppe stellt eine bedeutende Minderheit der Beschäftigten im Gesundheitswesen dar (~5 %), die trotz Impfung weiterhin dem Risiko einer lebensbedrohlichen Berufskrankheit ausgesetzt sind.

Andere Mechanismen der Immunisierung wurden in der Non-Responder-Gruppe versucht, einschließlich Auffrischungsdosen (Das, 2003), intradermale Verabreichung (Yasumura, 1991), adjuvantes Interferon (Goldwater, 1994), neuere Formulierungen/Designs von Impfstoffen wie ein dreiwertiger Impfstoff (Zuckerman, 2001; Rendi-Wagner, 2006), Impfstoff mit Adjuvans (Jacques, 2002) oder partikelbasierte DNA-Impfstoffe (Rottinghaus, 2003). Diese haben eine nachweisbare Wirkung gezeigt, aber alle Studien schließen Probanden ein, die auf eine einzige Impfserie nicht angesprochen haben, und außer Cardell et al. hat keine davon zu einer Reaktion bei der Mehrheit der Non-Responder geführt. Unsere Studie verwendet einen derzeit zugelassenen Impfstoff in Dosierungen, die sich als sicher erwiesen haben, wobei die Beweise von Cardell die Hypothese stützen, dass er hochwirksam sein könnte.

Die Anwendung eines rekombinanten Impfstoffs in höherer Dosis allein zeigte bei weiteren Dosen keine nachweisbare Wirkung (Goldwater, randomisiert, vergleichender Versuch mit 20 Mikrogramm vs. 40 Mikrogramm Engerix-B-Impfstoff bei Hepatitis-B-Impfstoff-Non-Respondern., 1997). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der Kombinations-A/B-Impfstoff eine stärkere Immunogenität sowohl für Hepatitis A- als auch für B-Antworten hervorrufen kann (Czeschinski, 2000).

Daher wird unsere Studie eine neue Impfstrategie in einer Gruppe ausgewählter gefährdeter Gesundheitsfachkräfte testen, für die es keine andere derzeit empfohlene Impfstrategie gibt. Die möglichen Auswirkungen der Studie sind beträchtlich.

Unsere Studie wird die von Cardell erweitern, indem sie speziell diejenigen untersucht, die zwei vollständige Impfserien (6 oder mehr Dosen) nicht bestanden haben und die ansonsten gemäß den CDC-Kriterien als Non-Responder eingestuft würden. Unsere Hypothese ist, dass der kombinierte Impfstoff gegen Hepatitis A und B (Twinrix®), der wie in Cardells Studie in doppelter Dosis verabreicht wird, bei diesen Non-Respondern eine schützende Immunität mit einer Rate induziert, die viel höher ist als die traditionell angegebene Ansprechrate von 10 %.