帕唑帕尼单药治疗儿童难治性实体瘤的 I 期研究

背景：

• 帕唑帕尼是血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3、c-kit 和血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体-α 和-测试版。
• 临床前实验表明，帕唑帕尼对细胞增殖和抑制 VEGF 诱导的 VEGFR-2 磷酸化、抑制小鼠多种人肿瘤异种移植物的生长以及抑制碱性成纤维细胞生长因子-(bFGF) 产生显着的剂量依赖性抑制作用和小鼠模型中 VEGF 诱导的血管生成。
• 帕唑帕尼已在 I 期和 II 期研究中对患有实体瘤的成年受试者进行了评估，并在多种肿瘤类型中观察到了客观的抗肿瘤活性。

目标：

主要目标：

• 估计最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 II 期口服帕唑帕尼剂量，每日一次，用于患有难治性实体瘤的儿童。
• 定义口服帕唑帕尼片剂或混悬剂的毒性。
• 表征难治性实体瘤患儿口服帕唑帕尼的药代动力学。

次要目标：

• 初步确定口服帕唑帕尼的抗肿瘤和生物学活性，并探讨帕唑帕尼开始给药后肿瘤血管通透性的变化。
• 初步评估癌症患儿的 VEGF 单倍型/表型关系。
• 探索帕唑帕尼浓度效应与生物标志物和临床结果的关系。

合格：

• 第 1 部分（I 期剂量递增）和 2a（混悬液配方成分）：

  --大于 12 个月且小于或等于 21 岁的患有可测量或可评估的复发性或难治性实体瘤的患者，包括经组织学验证的 CNS 肿瘤，但固有脑干肿瘤、视神经通路神经胶质瘤或松果体肿瘤患者除外和肿瘤标志物的升高。

• 第 2b 部分（扩展成像队列）：

  --年龄大于 2 岁且小于或等于 25 岁且经组织学证实的复发性或难治性软组织肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤或骨外尤文肉瘤且具有可测量疾病（大于或等于 2 厘米）的患者头部、颈部、四肢或固定在胸部、腹部或骨盆内。

• 性能评分：对于 16 岁的患者，Karnofsky 大于或等于 50%；对于小于或等于 16 岁的患者，Lansky 大于或等于 50。
• 必须已从指定的先前时间范围内完成的所有先前治疗的急性毒性作用中完全恢复。 通过实验室评估确定具有足够的器官功能。

设计：

• 这是帕唑帕尼的滚动六期 I 期试验设计，每天连续口服一次，周期为 28 天。
• 在没有进行性疾病或不可接受的毒性的情况下，治疗可能会持续多达 24 个周期。
• 第 1 部分是 I 期剂量递增部分（已完成）。 一旦确定了 MTD 或 II 期推荐剂量，最多 16 名额外患者将参加第 2a 部分，以获得混悬液制剂的安全性和药代动力学数据。 此外，最多 10 名患有复发/难治性软组织肉瘤和可测量病变的患者将以 MTD 或推荐的 II 期剂量入组第 2b 部分，以使用动态对比增强 MRI 进一步探索肿瘤血管通透性的变化。
• 参与相关生物学研究或药代动力学研究将在第1部分中是可选的；第 2a 部分需要进行药代动力学研究；第 2b 部分将需要成像和有限的药代动力学取样。