Vaiheen I tutkimus patsopanibista yksittäisenä aineena lapsille, joilla on tulenkestäviä kiinteitä kasvaimia

Tausta:

• Patsopanibi on tehokas ja selektiivinen monikohdereseptorityrosiinikinaasi-inhibiittori, joka estää verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) -1, -2 ja -3 -reseptoreja, c-kit- ja verihiutaleperäisiä kasvutekijäreseptoreja (PDGF) - alfa- ja -beeta.
• Prekliiniset kokeet osoittavat, että patsopanibi aiheuttaa merkittäviä ja annoksesta riippuvaisia ​​inhiboivia vaikutuksia solujen lisääntymiseen ja VEGF-indusoidun VEGFR-2-fosforylaation estämiseen, useiden ihmisen kasvainten ksenograftien kasvun estämiseen hiirillä ja emäksisen fibroblastikasvutekijän (bFGF) estoon. ja VEGF-indusoitu angiogeneesi hiirimalleissa.
• Patsopanibia on arvioitu faasin I ja II tutkimuksissa aikuisilla koehenkilöillä, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ja objektiivista kasvainten vastaista aktiivisuutta on havaittu useissa kasvaintyypeissä.

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

• Suun kautta otettavan patsopanibin suurimman siedetyn annoksen (MTD) ja/tai suositellun faasin II annoksen arvioimiseksi kerran vuorokaudessa lapsille, joilla on refraktorisia kiinteitä kasvaimia.
• Suun kautta otettavan patsopanibin toksisuuden määrittäminen joko tablettina tai suspensiona.
• Karakterioida oraalisen patsopanibin farmakokinetiikka lapsilla, joilla on tulenkestäviä kiinteitä kasvaimia.

Toissijaiset tavoitteet:

• Määritellä alustavasti oraalisen patsopanibin kasvainten vastainen ja biologinen aktiivisuus ja tutkia muutoksia kasvaimen verisuonten läpäisevyydessä patsopanibin käytön aloittamisen jälkeen.
• Alustavasti arvioida VEGF-haplotyyppi/fenotyyppi -suhteita syöpään sairastavilla lapsilla.
• Patsopanibin pitoisuus-vaikutussuhteiden tutkiminen biomarkkerien ja kliinisten tulosten kanssa.

Kelpoisuus:

• Osa 1 (vaiheen I annoksen eskalointi) ja 2a (suspension formulaatiokomponentti):

  - Yli 12 kuukauden ikäiset ja alle 21-vuotiaat potilaat, joilla on mitattavissa tai arvioitavissa olevia uusiutuneita tai refraktaarisia kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien keskushermoston kasvaimet, joilla on histologinen varmennus, paitsi potilaat, joilla on sisäisiä aivorungon kasvaimia, optisen polun glioomia tai potilaat, joilla on käpyrauhaskasvaimia ja kasvainmarkkerien nousu.

• Osa 2b (laajennettu kuvantamiskohortti):

  - Yli 2-vuotiaat ja alle 25-vuotiaat potilaat, joilla on histologisesti todennettu uusiutunut tai refraktaarinen pehmytkudossarkooma, desmoplastinen pieni pyöreäsoluinen kasvain tai extraosseus Ewing-sarkooma, jolla on mitattavissa oleva sairaus (suurempi tai yhtä suuri kuin 2 cm) pää, kaula, raajat tai kiinnitetty rintakehään, vatsaan tai lantioon.

• Suorituskykypisteet: Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % 16-vuotiailla potilailla; Lansky suurempi tai yhtä suuri kuin 50 potilailla, jotka ovat alle 16-vuotiaita.
• Hänen on oltava täysin toipunut akuuteista toksisista vaikutuksista kaikista aikaisemmista hoidoista, jotka on saatettu päätökseen määritellyn aikajakson sisällä. Elinten toimintakyky on riittävä laboratorioarvioinnin mukaan.

Design:

• Tämä on pyörivä kuuden vaiheen I kokeen suunnittelu patsopanibille, joka annetaan suun kautta kerran päivässä jatkuvasti 28 päivän syklin aikana.
• Hoitoa voidaan jatkaa jopa 24 syklin ajan ilman etenevää sairautta tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
• Osa 1 on vaiheen I annoksen korotusosa (valmis). Kun MTD:n tai vaiheen II suositeltu annos on määritetty, enintään 16 potilasta rekisteröidään osaan 2a saadakseen suspensioformulaation turvallisuus- ja farmakokineettisiä tietoja. Lisäksi enintään 10 potilasta, joilla on uusiutuva/refraktorinen pehmytkudossarkooma ja mitattavissa oleva leesio, kirjataan osaan 2b MTD:llä tai suositellulla vaiheen II annoksella tutkiakseen edelleen muutoksia kasvaimen verisuonten läpäisevyydessä käyttämällä dynaamista kontrastia tehostettua MRI:tä.
• Osallistuminen korrelatiivisiin biologisiin tutkimuksiin tai farmakokineettisiin tutkimuksiin on valinnaista osassa 1; osassa 2a vaaditaan farmakokineettisiä tutkimuksia; ja kuvantaminen ja rajoitettu farmakokineettinen näytteenotto vaaditaan osassa 2b.