Een fase I-studie van pazopanib als een enkel middel voor kinderen met refractaire solide tumoren

Achtergrond:

• Pazopanib is een krachtige en selectieve multi-target receptortyrosinekinaseremmer van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-receptoren (VEGFR)-1, -2 en -3, c-kit en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF)-receptoren-alfa en -bèta.
• Preklinische experimenten tonen aan dat pazopanib significante en dosisafhankelijke remmende effecten veroorzaakt op celproliferatie en remming van door VEGF geïnduceerde VEGFR-2-fosforylering, groeiremming van een verscheidenheid aan xenotransplantaten van menselijke tumoren bij muizen en remming van basische fibroblastgroeifactor- (bFGF). en door VEGF geïnduceerde angiogenese in muizenmodellen.
• Pazopanib is geëvalueerd bij volwassen proefpersonen met solide tumoren in fase I- en II-onderzoeken en objectieve antitumoractiviteit is waargenomen bij een verscheidenheid aan tumortypes.

Doelstellingen:

Primaire doelen:

• Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of de aanbevolen fase II-dosis oraal pazopanib te schatten, eenmaal daags toegediend aan kinderen met refractaire solide tumoren.
• Om de toxiciteit te definiëren van oraal toegediend pazopanib als tablet of suspensie.
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van oraal pazopanib bij kinderen met refractaire solide tumoren.

Secundaire doelstellingen:

• Voorlopig de antitumor- en biologische activiteit van oraal pazopanib definiëren en de veranderingen in de vasculaire permeabiliteit van de tumor na de start van pazopanib onderzoeken.
• Voor het voorlopig beoordelen van VEGF-haplotype/fenotype-relaties bij kinderen met kanker.
• Onderzoeken van pazopanib concentratie-effectrelaties met biomarkers en met klinische uitkomsten.

Geschiktheid:

• Deel 1 (Fase I dosisescalatie) en 2a (Onderdeel suspensieformulering):

  --Patiënten ouder dan 12 maanden en jonger dan of gelijk aan 21 jaar met meetbare of evalueerbare recidiverende of refractaire solide tumoren, waaronder CZS-tumoren met histologische verificatie, behalve bij patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwgliomen of patiënten met pijnappelkliertumoren en verhoging van tumormarkers.

• Deel 2b (uitgebreid beeldvormingscohort):

  --Patiënten ouder dan 2 jaar en jonger dan of gelijk aan 25 jaar met histologisch geverifieerd recidiverend of refractair wekedelensarcoom, desmoplastische kleine rondceltumor of extraosseus Ewing-sarcoom met meetbare ziekte (groter dan of gelijk aan 2 cm) in de hoofd, nek, extremiteit of gefixeerd in de thorax, buik of bekken.

• Prestatiescore: Karnofsky groter dan of gelijk aan 50% voor patiënten van 16 jaar; Lansky groter dan of gelijk aan 50 voor patiënten jonger dan of gelijk aan 16 jaar.
• Moet volledig hersteld zijn van acute toxische effecten van alle eerdere therapieën die binnen het gespecificeerde eerdere tijdsbestek zijn voltooid. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals bepaald door laboratoriumevaluatie.

Ontwerp:

• Dit is een voortschrijdend ontwerp van zes fase I-onderzoeken van pazopanib, eenmaal daags oraal toegediend, ononderbroken in een cyclus van 28 dagen.
• De therapie kan tot 24 cycli worden voortgezet bij afwezigheid van progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.
• Deel 1 is het fase I-dosisescalatiegedeelte (voltooid). Zodra de MTD- of fase II-aanbevolen dosis is bepaald, zullen maximaal 16 extra patiënten deelnemen aan deel 2a om veiligheids- en farmacokinetische gegevens voor de formulering van de suspensie te verkrijgen. Daarnaast zullen maximaal 10 patiënten met recidiverend/refractair wekedelensarcoom en een meetbare laesie worden opgenomen in deel 2b bij de MTD of aanbevolen fase II-dosis om veranderingen in de vasculaire permeabiliteit van de tumor verder te onderzoeken met behulp van dynamische contrastversterkte MRI.
• Deelname aan correlatieve biologiestudies of farmacokinetische studies is facultatief in deel 1; farmacokinetische onderzoeken zijn vereist in deel 2a; en beeldvorming en beperkte farmacokinetische bemonstering zijn vereist in deel 2b.