Um estudo de fase I do pazopanibe como agente único para crianças com tumores sólidos refratários

Fundo:

• O pazopanibe é um potente e seletivo inibidor de tirosina quinase de receptor multialvo dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (VEGFR) -1, -2 e -3, c-kit e receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e -beta.
• Experimentos pré-clínicos demonstram que o pazopanibe causa efeitos inibitórios significativos e dependentes da dose na proliferação celular e inibição da fosforilação do VEGFR-2 induzida por VEGF, inibição do crescimento de uma variedade de xenoenxertos de tumores humanos em camundongos e inibição do fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF) e angiogênese induzida por VEGF em modelos murinos.
• O pazopanibe foi avaliado em indivíduos adultos com tumores sólidos em estudos de Fase I e II, e atividade antitumoral objetiva foi observada em vários tipos de tumor.

Objetivos.

Objetivos primários:

• Estimar a dose máxima tolerada (MTD) e/ou a dose recomendada de Fase II de pazopanibe oral administrado uma vez ao dia a crianças com tumores sólidos refratários.
• Definir as toxicidades do pazopanibe oral administrado na forma de comprimido ou suspensão.
• Caracterizar a farmacocinética do pazopanibe oral em crianças com tumores sólidos refratários.

Objetivos Secundários:

• Definir preliminarmente a atividade antitumoral e biológica do pazopanib oral e explorar as alterações na permeabilidade vascular do tumor após o início do pazopanib.
• Avaliar preliminarmente as relações haplótipo/fenótipo do VEGF em crianças com câncer.
• Explorar as relações concentração-efeito de pazopanib com biomarcadores e com resultados clínicos.

Elegibilidade:

• Parte 1 (Escalonamento de Dose de Fase I) e 2a (Componente de Formulação de Suspensão):

  --Pacientes com mais de 12 meses e menos ou igual a 21 anos de idade com tumores sólidos recidivantes ou refratários mensuráveis ​​ou avaliáveis, incluindo tumores do SNC com verificação histológica, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, gliomas da via óptica ou pacientes com tumores da pineal e elevação de marcadores tumorais.

• Parte 2b (coorte de imagem expandida):

  --Pacientes com mais de 2 anos e menos ou igual a 25 anos de idade com sarcoma recidivante ou refratário de tecidos moles, tumor desmoplásico de pequenas células redondas ou sarcoma de Ewing extraósseo com doença mensurável (maior ou igual a 2 cm) no cabeça, pescoço, extremidade ou fixado no tórax, abdome ou pelve.

• Escore de desempenho: Karnofsky maior ou igual a 50% para pacientes com 16 anos de idade; Lansky maior ou igual a 50 para pacientes menores ou iguais a 16 anos.
• Deve ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores que foram concluídas dentro do período de tempo anterior especificado. Ter função de órgão adequada, conforme determinado por avaliação laboratorial.

Projeto:

• Este é um projeto de teste de fase I de seis fases contínuas de pazopanibe administrado por via oral uma vez ao dia continuamente em um ciclo de 28 dias.
• A terapia pode continuar por até 24 ciclos na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável.
• A Parte 1 é a porção de escalonamento de dose da fase I (concluída). Uma vez definida a dose recomendada de MTD ou fase II, até 16 pacientes adicionais serão inscritos na Parte 2a para obter dados de segurança e farmacocinéticos para a formulação da suspensão. Além disso, até 10 pacientes com sarcoma de tecidos moles recorrente/refratário e uma lesão mensurável serão inscritos na Parte 2b no MTD ou na dose recomendada de Fase II para explorar ainda mais as alterações na permeabilidade vascular do tumor usando ressonância magnética com contraste dinâmico.
• A participação em estudos de biologia correlativa ou estudos farmacocinéticos será opcional na Parte 1; estudos farmacocinéticos serão exigidos na Parte 2a; e imagens e amostragem farmacocinética limitada serão necessárias na Parte 2b.