Uno studio di fase I su Pazopanib come agente singolo per bambini con tumori solidi refrattari

Sfondo:

• Pazopanib è un potente e selettivo inibitore tirosin-chinasico del recettore multi-target dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (VEGFR)-1, -2 e -3, c-kit e dei recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF)-alfa e -beta.
• Esperimenti preclinici dimostrano che pazopanib provoca effetti inibitori significativi e dose-dipendenti sulla proliferazione cellulare e l'inibizione della fosforilazione di VEGFR-2 indotta da VEGF, l'inibizione della crescita di una varietà di xenotrapianti tumorali umani nei topi e l'inibizione del fattore di crescita basico dei fibroblasti (bFGF) e angiogenesi indotta da VEGF in modelli murini.
• Pazopanib è stato valutato in soggetti adulti con tumori solidi in studi di fase I e II e l'attività antitumorale obiettiva è stata osservata in una varietà di tipi di tumore.

Obiettivi:

Obiettivi primari:

• Per stimare la dose massima tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata di Fase II di pazopanib orale somministrata una volta al giorno a bambini con tumori solidi refrattari.
• Definire le tossicità di pazopanib orale somministrato come compressa o sospensione.
• Caratterizzare la farmacocinetica del pazopanib orale nei bambini con tumori solidi refrattari.

Obiettivi secondari:

• Definire preliminarmente l'attività antitumorale e biologica di pazopanib orale ed esplorare i cambiamenti nella permeabilità vascolare del tumore dopo l'inizio di pazopanib.
• Valutare preliminarmente le relazioni aplotipo/fenotipo del VEGF nei bambini con cancro.
• Esplorare le relazioni concentrazione-effetto di pazopanib con i biomarcatori e con gli esiti clinici.

Eleggibilità:

• Parte 1 (Escalation della dose di fase I) e 2a (Componente della formulazione della sospensione):

  --Pazienti di età superiore a 12 mesi e inferiore o uguale a 21 anni con tumori solidi recidivanti o refrattari misurabili o valutabili, inclusi tumori del SNC con verifica istologica, ad eccezione dei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o pazienti con tumori pineali ed elevazione dei marcatori tumorali.

• Parte 2b (coorte di imaging espanso):

  --Pazienti di età superiore a 2 anni e inferiore o uguale a 25 anni con sarcoma dei tessuti molli recidivante o refrattario verificato istologicamente, tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde o sarcoma di Ewing extraosseo con malattia misurabile (maggiore o uguale a 2 cm) nel testa, collo, estremità o fissato all'interno del torace, dell'addome o del bacino.

• Punteggio delle prestazioni: Karnofsky maggiore o uguale al 50% per i pazienti di età pari o superiore a 16 anni; Lansky maggiore o uguale a 50 per pazienti di età inferiore o uguale a 16 anni.
• Deve essersi completamente ripreso dagli effetti tossici acuti di tutte le terapie precedenti che sono state completate entro il periodo di tempo precedente specificato. Avere un'adeguata funzionalità degli organi determinata dalla valutazione di laboratorio.

Progetto:

• Si tratta di un progetto di sperimentazione di sei fasi I a rotazione su pazopanib somministrato per via orale una volta al giorno in modo continuo su un ciclo di 28 giorni.
• La terapia può continuare fino a 24 cicli in assenza di malattia progressiva o tossicità inaccettabile.
• La parte 1 è la porzione di escalation della dose di fase I (completata). Una volta definita l'MTD o la dose raccomandata di fase II, fino a 16 ulteriori pazienti si iscriveranno alla Parte 2a per ottenere dati di sicurezza e farmacocinetica per la formulazione in sospensione. Inoltre, fino a 10 pazienti con sarcoma dei tessuti molli ricorrente/refrattario e una lesione misurabile saranno arruolati nella Parte 2b alla dose MTD o raccomandata di Fase II per esplorare ulteriormente i cambiamenti nella permeabilità vascolare del tumore utilizzando la risonanza magnetica con contrasto dinamico.
• La partecipazione a studi di biologia correlativa o studi di farmacocinetica sarà facoltativa nella Parte 1; gli studi di farmacocinetica saranno richiesti nella Parte 2a; e nella Parte 2b saranno richiesti imaging e campionamento farmacocinetico limitato.