Fázisú vizsgálat a pazopanibről, mint egyetlen gyógyszerről a tűzálló szilárd daganatos gyermekek számára

Háttér:

• A pazopanib a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF)-1, -2 és -3-receptorok (VEGFR), a c-kit és a trombocita eredetű növekedési faktor (PDGF) receptorok – alfa és thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) – hatékony és szelektív, több célpontú receptor tirozin kináz inhibitora. -béta.
• A preklinikai kísérletek kimutatták, hogy a pazopanib jelentős és dózisfüggő gátló hatást fejt ki a sejtproliferációra és a VEGF-indukálta VEGFR-2 foszforilációjának gátlására, számos humán tumor xenograft növekedésének gátlására egerekben, valamint az alapvető fibroblaszt növekedési faktor (bFGF) gátlására. és VEGF-indukált angiogenezis egérmodellekben.
• A pazopanibot szolid daganatos felnőtt alanyokon értékelték az I. és II. fázisú vizsgálatok során, és objektív daganatellenes hatást figyeltek meg különböző daganattípusoknál.

Célok:

Elsődleges célok:

• A maximális tolerálható dózis (MTD) és/vagy az orális pazopanib ajánlott II. fázisú dózisának becslése, napi egyszeri adagolásban refrakter szolid daganatos gyermekeknek.
• A tabletta vagy szuszpenzió formájában alkalmazott orális pazopanib toxicitásának meghatározása.
• Az orális pazopanib farmakokinetikájának jellemzése refrakter szolid daganatos gyermekeknél.

Másodlagos célok:

• Az orális pazopanib daganatellenes és biológiai aktivitásának előzetes meghatározása, valamint a tumor vaszkuláris permeabilitásában bekövetkező változások feltárása a pazopanib kezelés megkezdése után.
• A VEGF haplotípus/fenotípus összefüggéseinek előzetes felmérése rákos gyermekekben.
• A pazopanib koncentráció-hatás összefüggéseinek feltárása biomarkerekkel és klinikai eredményekkel.

Jogosultság:

• 1. rész (I. fázisú dózisemelés) és 2a (szuszpenziós készítmény komponens):

  – 12 hónaposnál idősebb és 21 évesnél fiatalabb betegek, akiknek mérhető vagy értékelhető kiújult vagy refrakter szolid daganata van, beleértve a szövettanilag igazolt központi idegrendszeri daganatokat is, kivéve azokat a betegeket, akiknek belső agytörzsi daganata, látóideg-gliomája vagy tobozmirigy daganata van. és a tumormarkerek emelkedése.

• 2b. rész (Kibővített képalkotó csoport):

  - 2 évnél idősebb és 25 évesnél fiatalabb betegek, akiknek szövettanilag igazolt, kiújult vagy refrakter lágyrész-szarkómája, dezmoplasztikus kis gömbsejtes daganata vagy extraosseus Ewing-szarkóma mérhető (2 cm-nél nagyobb) betegségben szenved. fejben, nyakban, végtagban vagy a mellkasban, a hasban vagy a medencében rögzítve.

• Teljesítménypontszám: Karnofsky 50%-nál nagyobb vagy egyenlő a 16 éves betegeknél; Lansky 50-nél nagyobb vagy egyenlő 16 évesnél fiatalabb betegeknél.
• Teljesen felépülnie kell az összes korábbi terápia akut toxikus hatásaiból, amelyeket a megadott előzetes időkereten belül fejeztek be. A laboratóriumi értékelés alapján megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie.

Tervezés:

• Ez egy gördülő, hat fázisú I. vizsgálati terv a pazopanib orális adagolására, naponta egyszer, folyamatosan, 28 napos ciklusban.
• Progresszív betegség vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában a terápia legfeljebb 24 ciklusig folytatható.
• Az 1. rész az I. fázisú dóziseszkalációs rész (Befejezve). Az MTD vagy a II. fázis ajánlott dózisának meghatározása után legfeljebb 16 további beteg kerül be a 2a. részbe, hogy biztonságossági és farmakokinetikai adatokat szerezzen a szuszpenziós készítményről. Ezenkívül legfeljebb 10 visszatérő/refrakter lágyrész-szarkómában és mérhető elváltozásban szenvedő beteget vonnak be a 2b. részbe az MTD vagy az ajánlott II. fázisú dózis mellett, hogy tovább vizsgálják a tumor vaszkuláris permeabilitásának változásait dinamikus kontrasztos MRI segítségével.
• A korrelatív biológiai vagy farmakokinetikai vizsgálatokban való részvétel az 1. részben nem kötelező; a 2a. részben farmakokinetikai vizsgálatokra lesz szükség; valamint a képalkotásra és a korlátozott farmakokinetikai mintavételre lesz szükség a 2b. részben.