Un estudio de fase I de pazopanib como agente único para niños con tumores sólidos refractarios

Fondo:

• Pazopanib es un inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa del receptor multidiana de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (VEGFR)-1, -2 y -3, c-kit y de los receptores alfa y del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). -beta.
• Los experimentos preclínicos demuestran que pazopanib causa efectos inhibidores significativos y dependientes de la dosis sobre la proliferación celular y la inhibición de la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF, la inhibición del crecimiento de una variedad de xenoinjertos de tumores humanos en ratones y la inhibición del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y angiogénesis inducida por VEGF en modelos murinos.
• Pazopanib se ha evaluado en sujetos adultos con tumores sólidos en estudios de Fase I y II, y se ha observado actividad antitumoral objetiva en una variedad de tipos de tumores.

Objetivos:

Objetivos principales:

• Estimar la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis Fase II recomendada de pazopanib oral administrado una vez al día a niños con tumores sólidos refractarios.
• Definir las toxicidades del pazopanib oral administrado en forma de tableta o suspensión.
• Caracterizar la farmacocinética de pazopanib oral en niños con tumores sólidos refractarios.

Objetivos secundarios:

• Definir preliminarmente la actividad antitumoral y biológica de pazopanib oral y explorar los cambios en la permeabilidad vascular del tumor tras el inicio de pazopanib.
• Evaluar preliminarmente las relaciones de haplotipo/fenotipo de VEGF en niños con cáncer.
• Explorar las relaciones concentración-efecto de pazopanib con biomarcadores y con resultados clínicos.

Elegibilidad:

• Parte 1 (fase I de aumento de dosis) y 2a (componente de formulación de suspensión):

  --Pacientes mayores de 12 meses y menores o iguales a 21 años de edad con tumores sólidos recidivantes o refractarios medibles o evaluables, incluidos los tumores del SNC con verificación histológica, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevación de marcadores tumorales.

• Parte 2b (cohorte de imágenes ampliadas):

  --Pacientes mayores de 2 años y menores o iguales a 25 años de edad con sarcoma de tejidos blandos en recaída o refractario verificado histológicamente, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas o sarcoma de Ewing extraóseo con enfermedad medible (mayor o igual a 2 cm) en el cabeza, cuello, extremidades o fijo dentro del tórax, abdomen o pelvis.

• Puntuación de desempeño: Karnofsky mayor o igual al 50% para pacientes de 16 años de edad; Lansky mayor o igual a 50 para pacientes menores o iguales a 16 años.
• Debe haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anteriores que se hayan completado dentro del período de tiempo anterior especificado. Tener una función orgánica adecuada según lo determinado por la evaluación de laboratorio.

Diseño:

• Este es un diseño de prueba móvil de seis fases I de pazopanib administrado por vía oral una vez al día de forma continua en un ciclo de 28 días.
• La terapia puede continuar hasta por 24 ciclos en ausencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable.
• La Parte 1 es la parte de aumento de la dosis de la fase I (Completada). Una vez que se define la MTD o la dosis recomendada de fase II, hasta 16 pacientes adicionales se inscribirán en la Parte 2a para obtener datos farmacocinéticos y de seguridad para la formulación en suspensión. Además, hasta 10 pacientes con sarcoma de tejido blando recurrente/refractario y una lesión medible se inscribirán en la Parte 2b a la MTD o a la dosis de Fase II recomendada para explorar más a fondo los cambios en la permeabilidad vascular del tumor mediante resonancia magnética mejorada con contraste dinámico.
• La participación en estudios de biología correlativa o estudios de farmacocinética será opcional en la Parte 1; se requerirán estudios farmacocinéticos en la Parte 2a; y se requerirán imágenes y muestreo farmacocinético limitado en la Parte 2b.