Une étude de phase I sur le pazopanib en tant qu'agent unique pour les enfants atteints de tumeurs solides réfractaires

Arrière-plan:

• Le pazopanib est un récepteur tyrosine kinase multicible puissant et sélectif, inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) (VEGFR)-1, -2 et -3, c-kit et des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)-alpha et -bêta.
• Des expériences précliniques démontrent que le pazopanib provoque des effets inhibiteurs significatifs et dépendants de la dose sur la prolifération cellulaire et l'inhibition de la phosphorylation du VEGFR-2 induite par le VEGF, l'inhibition de la croissance d'une variété de xénogreffes tumorales humaines chez la souris et l'inhibition du facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF) et l'angiogenèse induite par le VEGF dans des modèles murins.
• Le pazopanib a été évalué chez des sujets adultes atteints de tumeurs solides dans des études de phase I et II, et une activité anti-tumorale objective a été observée dans divers types de tumeurs.

Objectifs:

Objectifs principaux:

• Estimer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose de phase II recommandée de pazopanib oral administré une fois par jour aux enfants atteints de tumeurs solides réfractaires.
• Définir les toxicités du pazopanib oral administré sous forme de comprimé ou de suspension.
• Caractériser la pharmacocinétique du pazopanib oral chez les enfants atteints de tumeurs solides réfractaires.

Objectifs secondaires :

• Définir de manière préliminaire l'activité antitumorale et biologique du pazopanib oral et explorer les modifications de la perméabilité vasculaire tumorale après l'initiation du pazopanib.
• Évaluer de manière préliminaire les relations haplotype/phénotype du VEGF chez les enfants atteints de cancer.
• Explorer les relations concentration-effet du pazopanib avec les biomarqueurs et avec les résultats cliniques.

Admissibilité:

• Partie 1 (Escalade de dose de Phase I) et 2a (Composant de formulation de la suspension) :

  --Patients âgés de plus de 12 mois et âgés de moins de 21 ans atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires mesurables ou évaluables, y compris les tumeurs du SNC avec vérification histologique, sauf chez les patients atteints de tumeurs intrinsèques du tronc cérébral, de gliomes des voies optiques ou de tumeurs pinéales et élévation des marqueurs tumoraux.

• Partie 2b (cohorte d'imagerie élargie) :

  --Patients âgés de plus de 2 ans et de moins de 25 ans atteints d'un sarcome des tissus mous en rechute ou réfractaire vérifié histologiquement, d'une tumeur desmoplasique à petites cellules rondes ou d'un sarcome d'Ewing extraosseux avec une maladie mesurable (supérieure ou égale à 2 cm) dans le tête, cou, extrémité ou fixé dans le thorax, l'abdomen ou le bassin.

• Score de performance : Karnofsky supérieur ou égal à 50 % pour les patients de 16 ans ; Lansky supérieur ou égal à 50 pour les patients âgés de moins ou égal à 16 ans.
• Doit avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les thérapies antérieures qui ont été complétées dans le délai spécifié. Avoir une fonction organique adéquate telle que déterminée par une évaluation en laboratoire.

Conception:

• Il s'agit d'un plan d'essais continus de phase I en six phases portant sur le pazopanib administré par voie orale une fois par jour en continu sur un cycle de 28 jours.
• Le traitement peut se poursuivre jusqu'à 24 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
• La partie 1 est la partie d'escalade de dose de la phase I (terminée). Une fois la DMT ou la dose recommandée de phase II définie, jusqu'à 16 patients supplémentaires s'inscriront à la partie 2a pour obtenir des données sur l'innocuité et la pharmacocinétique de la formulation en suspension. De plus, jusqu'à 10 patients atteints d'un sarcome des tissus mous récurrent/réfractaire et d'une lésion mesurable seront inscrits dans la partie 2b à la DMT ou à la dose de phase II recommandée pour explorer plus avant les modifications de la perméabilité vasculaire de la tumeur à l'aide d'une IRM à contraste dynamique.
• La participation à des études de biologie corrélative ou à des études pharmacocinétiques sera facultative dans la partie 1 ; des études pharmacocinétiques seront exigées dans la partie 2a; et l'imagerie et un échantillonnage pharmacocinétique limité seront requis dans la partie 2b.