En fas I-studie av Pazopanib som ensamverkande medel för barn med refraktära fasta tumörer

Bakgrund:

• Pazopanib är en potent och selektiv multi-target receptor tyrosinkinashämmare av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) receptorer (VEGFR)-1, -2 och -3, c-kit och trombocythärledd tillväxtfaktor (PDGF) receptorer-alfa och -beta.
• Prekliniska experiment visar att pazopanib orsakar signifikanta och dosberoende hämmande effekter på cellproliferation och hämning av VEGF-inducerad VEGFR-2-fosforylering, tillväxthämning av en mängd mänskliga tumörxenotransplantat hos möss och hämning av grundläggande fibroblasttillväxtfaktor (bFGF) och VEGF-inducerad angiogenes i murina modeller.
• Pazopanib har utvärderats hos vuxna patienter med solida tumörer i fas I- och II-studier, och objektiv antitumöraktivitet har observerats i en mängd olika tumörtyper.

Mål:

Primära mål:

• Att uppskatta maximal tolererad dos (MTD) och/eller rekommenderad fas II-dos av oralt pazopanib administrerat en gång dagligen till barn med refraktära solida tumörer.
• För att definiera toxiciteten av oralt pazopanib administrerat som antingen en tablett eller suspension.
• Att karakterisera farmakokinetiken för oral pazopanib hos barn med refraktära solida tumörer.

Sekundära mål:

• Att preliminärt definiera antitumör och biologisk aktivitet av oralt pazopanib, och att utforska förändringarna i tumörens vaskulära permeabilitet efter initiering av pazopanib.
• Att preliminärt bedöma VEGF-haplotyp/fenotypsamband hos barn med cancer.
• Att utforska pazopanib koncentration-effekt relationer med biomarkörer och med kliniska resultat.

Behörighet:

• Del 1 (fas I dosökning) och 2a (suspensionsformuleringskomponent):

  --Patienter äldre än 12 månader och yngre än eller lika med 21 år med mätbara eller evaluerbara återfallande eller refraktära solida tumörer inklusive CNS-tumörer med histologisk verifiering utom hos patienter med inre hjärnstamtumörer, gliom i optikvägen eller patienter med pinealtumörer och förhöjning av tumörmarkörer.

• Del 2b (Utökad bildbehandlingskohort):

  --Patienter äldre än 2 år och yngre än eller lika med 25 år med histologiskt verifierat återfallande eller refraktärt mjukdelssarkom, desmoplastisk små rundcellig tumör eller extraosseus Ewing-sarkom med mätbar sjukdom (större än eller lika med 2 cm) i huvud, nacke, extremitet eller fixerade i bröstkorgen, buken eller bäckenet.

• Prestandapoäng: Karnofsky större än eller lika med 50 % för patienter 16 år gamla; Lansky större än eller lika med 50 för patienter yngre än eller lika med 16 år.
• Måste ha återhämtat sig helt från akuta toxiska effekter från all tidigare behandling som har avslutats inom den specificerade tidigare tidsramen. Ha adekvat organfunktion enligt laboratorieutvärdering.

Design:

• Detta är en rullande sex fas I-studiedesign av pazopanib administrerat oralt en gång dagligen kontinuerligt på en 28-dagarscykel.
• Behandlingen kan fortsätta i upp till 24 cykler i frånvaro av progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet.
• Del 1 är fas I-doseskaleringsdelen (avslutad). När den rekommenderade MTD- eller fas II-dosen har definierats kommer upp till 16 ytterligare patienter att registreras i del 2a för att få säkerhets- och farmakokinetiska data för suspensionsformuleringen. Dessutom kommer upp till 10 patienter med återkommande/refraktär mjukdelssarkom och en mätbar lesion att inkluderas i del 2b vid MTD eller rekommenderad fas II-dos för att ytterligare utforska förändringar i tumörens vaskulära permeabilitet med hjälp av dynamisk kontrastförstärkt MRT.
• Deltagande i korrelativa biologistudier eller farmakokinetiska studier kommer att vara valfritt i del 1; farmakokinetiska studier kommer att krävas i del 2a; och avbildning och begränsad farmakokinetisk provtagning kommer att krävas i del 2b.