Badanie fazy I pazopanibu jako jedynego leku u dzieci z opornymi na leczenie guzami litymi

Tło:

• Pazopanib jest silnym i selektywnym inhibitorem wielokierunkowej kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) (VEGFR)-1, -2 i -3, c-kit i receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF)-alfa i -beta.
• Eksperymenty przedkliniczne wykazały, że pazopanib wywiera znaczący i zależny od dawki wpływ hamujący na proliferację komórek i hamowanie indukowanej przez VEGF fosforylacji VEGFR-2, hamowanie wzrostu różnych heteroprzeszczepów ludzkich guzów nowotworowych u myszy oraz hamowanie podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) i angiogenezy indukowanej przez VEGF w modelach mysich.
• Pazopanib oceniano u dorosłych pacjentów z guzami litymi w badaniach fazy I i II i obserwowano obiektywne działanie przeciwnowotworowe w różnych typach nowotworów.

Cele:

Główne cele:

• Aby oszacować maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) i/lub zalecaną dawkę doustną pazopanibu fazy II podawanego raz dziennie dzieciom z opornymi na leczenie guzami litymi.
• Określenie toksyczności doustnego pazopanibu podawanego w postaci tabletki lub zawiesiny.
• Charakterystyka farmakokinetyki doustnego pazopanibu u dzieci z opornymi na leczenie guzami litymi.

Cele drugorzędne:

• Wstępne określenie przeciwnowotworowej i biologicznej aktywności doustnego pazopanibu oraz zbadanie zmian w przepuszczalności naczyń guza po rozpoczęciu leczenia pazopanibem.
• Wstępna ocena zależności haplotyp/fenotyp VEGF u dzieci z chorobą nowotworową.
• Zbadanie zależności między stężeniem a efektem pazopanibu z biomarkerami i wynikami klinicznymi.

Uprawnienia:

• Część 1 (Faza I zwiększania dawki) i 2a (Składnik postaci zawiesiny):

  -- Pacjenci w wieku powyżej 12 miesięcy i mniej niż 21 lat z mierzalnymi lub możliwymi do oceny nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami OUN z weryfikacją histologiczną, z wyjątkiem pacjentów z wewnętrznymi guzami pnia mózgu, glejakami szlaku wzrokowego lub pacjentami z guzami szyszynki i wzrost markerów nowotworowych.

• Część 2b (Rozszerzona kohorta obrazowania):

  --Pacjenci w wieku powyżej 2 lat i mniej niż 25 lat z potwierdzonym histologicznie nawrotowym lub opornym na leczenie mięsakiem tkanek miękkich, desmoplastycznym guzem drobnookrągłokomórkowym lub mięsakiem Ewinga pozakostnym z mierzalną zmianą (większą lub równą 2 cm) w głowy, szyi, kończyn lub umocowane w obrębie klatki piersiowej, brzucha lub miednicy.

• Wynik sprawności: Karnofsky'ego większy lub równy 50% dla pacjentów w wieku 16 lat; Lansky'ego większy lub równy 50 dla pacjentów w wieku poniżej 16 lat.
• Musi w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych po wszystkich wcześniejszych terapiach, które zostały zakończone w określonych wcześniej ramach czasowych. Mieć odpowiednią funkcję narządów określoną na podstawie oceny laboratoryjnej.

Projekt:

• Jest to cykliczny, sześcioetapowy projekt badania fazy I pazopanibu podawanego doustnie raz dziennie w sposób ciągły w cyklu 28-dniowym.
• Terapię można kontynuować do 24 cykli w przypadku braku postępującej choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
• Część 1 to część dotycząca zwiększania dawki fazy I (zakończona). Po określeniu zalecanej dawki MTD lub dawki zalecanej w fazie II, do części 2a zostanie włączonych maksymalnie 16 dodatkowych pacjentów w celu uzyskania danych dotyczących bezpieczeństwa i farmakokinetyki preparatu zawiesinowego. Ponadto do części 2b zostanie włączonych do 10 pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie mięsakiem tkanek miękkich i mierzalną zmianą chorobową w dawce MTD lub zalecanej w fazie II w celu dalszego zbadania zmian w przepuszczalności naczyń guza przy użyciu rezonansu magnetycznego ze wzmocnionym kontrastem dynamicznym.
• Udział w badaniach biologii korelacyjnej lub badaniach farmakokinetycznych będzie fakultatywny w części 1; badania farmakokinetyczne będą wymagane w części 2a; aw części 2b wymagane będzie pobieranie próbek obrazowych i ograniczonych próbek farmakokinetycznych.