Studie fáze I pazopanibu jako jediného činidla pro děti s refrakterními solidními nádory

Pozadí:

• Pazopanib je účinný a selektivní multi-cílový inhibitor tyrosinkinázových receptorů receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) (VEGFR)-1, -2 a -3, c-kit a receptorů růstového faktoru odvozeného z krevních destiček (PDGF)-alfa a -beta.
• Preklinické experimenty ukazují, že pazopanib způsobuje významné a na dávce závislé inhibiční účinky na buněčnou proliferaci a inhibici VEGF-indukované fosforylace VEGFR-2, inhibici růstu různých lidských nádorových xenoimplantátů u myší a inhibici základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF) a VEGF-indukovaná angiogeneze u myších modelů.
• Pazopanib byl hodnocen u dospělých subjektů se solidními nádory ve studiích fáze I a II a objektivní protinádorová aktivita byla pozorována u různých typů nádorů.

Cíle:

Primární cíle:

• K odhadu maximální tolerované dávky (MTD) a/nebo doporučené dávky perorálního pazopanibu fáze II podávané dětem s refrakterními solidními nádory jednou denně.
• Definovat toxicitu perorálního pazopanibu podávaného buď jako tablety nebo suspenze.
• Charakterizovat farmakokinetiku perorálního pazopanibu u dětí s refrakterními solidními nádory.

Sekundární cíle:

• Předběžně definovat protinádorovou a biologickou aktivitu perorálního pazopanibu a prozkoumat změny vaskulární permeability nádoru po zahájení léčby pazopanibem.
• Předběžně posoudit vztahy haplotyp/fenotyp VEGF u dětí s rakovinou.
• Prozkoumat vztahy mezi koncentrací pazopanibu a účinkem s biomarkery a klinickými výsledky.

Způsobilost:

• Část 1 (Fáze I eskalace dávky) a 2a (Složka formulace suspenze):

  -- Pacienti starší než 12 měsíců a mladší nebo rovnající se 21 letům s měřitelnými nebo hodnotitelnými recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory včetně nádorů CNS s histologickým ověřením s výjimkou pacientů s vnitřními nádory mozkového kmene, gliomy optické dráhy nebo pacientů s nádory šišinky a zvýšení nádorových markerů.

• Část 2b (Rozšířená kohorta zobrazování):

  -- Pacienti starší než 2 roky a mladší nebo rovnající se 25 letům s histologicky ověřeným relabujícím nebo refrakterním sarkomem měkkých tkání, desmoplastickým malobuněčným nádorem nebo extraoseálním Ewingovým sarkomem s měřitelným onemocněním (větším nebo rovným 2 cm) v oblasti hlavy, krku, končetiny nebo fixované v hrudníku, břiše nebo pánvi.

• Výkonnostní skóre: Karnofsky větší nebo rovné 50 % pro pacienty ve věku 16 let; Lansky vyšší nebo rovný 50 pro pacienty mladší nebo rovné 16 letům.
• Musí se plně zotavit z akutních toxických účinků ze všech předchozích terapií, které byly dokončeny ve specifikovaném předchozím časovém rámci. Mít odpovídající orgánovou funkci stanovenou laboratorním hodnocením.

Design:

• Toto je postupný šestistupňový design studie fáze I s pazopanibem podávaným perorálně jednou denně nepřetržitě ve 28denním cyklu.
• Léčba může pokračovat až 24 cyklů v nepřítomnosti progresivního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
• Část 1 je část fáze I eskalace dávky (Dokončeno). Jakmile je definována doporučená dávka MTD nebo fáze II, do části 2a se zapíše až 16 dalších pacientů, aby získali bezpečnostní a farmakokinetické údaje pro suspenzní formulaci. Kromě toho bude do části 2b zařazeno až 10 pacientů s rekurentním/refrakterním sarkomem měkkých tkání a měřitelnou lézí v MTD nebo doporučené dávce fáze II, aby bylo možné dále prozkoumat změny v vaskulární permeabilitě nádoru pomocí dynamické kontrastní MRI.
• Účast na srovnávacích biologických studiích nebo farmakokinetických studiích bude v části 1 nepovinná; farmakokinetické studie budou požadovány v části 2a; a zobrazování a omezené farmakokinetické odběry vzorků budou vyžadovány v části 2b.