Исследование фазы I пазопаниба в качестве монотерапии у детей с рефрактерными солидными опухолями

Фон:

• Пазопаниб является мощным и селективным многоцелевым ингибитором тирозинкиназного рецептора рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (VEGFR)-1, -2 и -3, c-kit и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) рецепторов-альфа и -бета.
• Доклинические эксперименты показали, что пазопаниб оказывает значительное и дозозависимое ингибирующее действие на пролиферацию клеток и ингибирование VEGF-индуцированного фосфорилирования VEGFR-2, ингибирование роста различных ксенотрансплантатов опухолей человека у мышей и ингибирование основного фактора роста фибробластов (bFGF). и индуцированный VEGF ангиогенез в мышиных моделях.
• Пазопаниб оценивали у взрослых субъектов с солидными опухолями в исследованиях фазы I и II, и объективная противоопухолевая активность наблюдалась при различных типах опухолей.

Цели:

Основные цели:

• Оценить максимально переносимую дозу (MTD) и/или рекомендуемую дозу перорального пазопаниба фазы II, назначаемую один раз в день детям с рефрактерными солидными опухолями.
• Определить токсичность перорального приема пазопаниба в виде таблеток или суспензии.
• Охарактеризовать фармакокинетику перорального пазопаниба у детей с рефрактерными солидными опухолями.

Второстепенные цели:

• Предварительно определить противоопухолевую и биологическую активность перорального пазопаниба и изучить изменения проницаемости сосудов опухоли после начала приема пазопаниба.
• Предварительно оценить соотношение гаплотип/фенотип VEGF у детей с онкологическими заболеваниями.
• Изучить взаимосвязь между концентрацией пазопаниба и эффектом, биомаркерами и клиническими исходами.

Право на участие:

• Часть 1 (повышение дозы фазы I) и часть 2a (компонент состава суспензии):

  - Пациенты старше 12 месяцев и младше 21 года с поддающимися измерению или оценке рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая опухоли ЦНС с гистологической верификацией, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентами с опухолями шишковидной железы. и повышение опухолевых маркеров.

• Часть 2b (расширенная когорта визуализации):

  - Пациенты старше 2 лет и моложе 25 лет с гистологически верифицированной рецидивирующей или рефрактерной саркомой мягких тканей, десмопластической мелкоклеточной опухолью или внекостной саркомой Юинга с измеримым заболеванием (более или равным 2 см) в голова, шея, конечность или зафиксированы в грудной клетке, брюшной полости или тазу.

• Оценка эффективности: Карновский больше или равен 50% для пациентов в возрасте 16 лет; Lansky больше или равен 50 для пациентов в возрасте до 16 лет.
• Должен полностью восстановиться после острого токсического воздействия всей предшествующей терапии, которая была завершена в указанные сроки. Иметь адекватную функцию органа, как определено лабораторной оценкой.

Дизайн:

• Это скользящий шестифазный дизайн исследования I фазы пазопаниба, назначаемого перорально один раз в день непрерывно в течение 28-дневного цикла.
• Терапия может продолжаться до 24 циклов при отсутствии прогрессирующего заболевания или неприемлемой токсичности.
• Часть 1 — это часть повышения дозы фазы I (завершена). Как только будет определена рекомендуемая доза MTD или фазы II, до 16 дополнительных пациентов будут зачислены в часть 2a для получения данных о безопасности и фармакокинетике суспензионной лекарственной формы. Кроме того, до 10 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной саркомой мягких тканей и поддающимся измерению поражением будут включены в Часть 2b при МПД или рекомендованной дозе Фазы II для дальнейшего изучения изменений проницаемости сосудов опухоли с помощью МРТ с динамическим контрастным усилением.
• Участие в соответствующих биологических исследованиях или фармакокинетических исследованиях будет необязательным в Части 1; фармакокинетические исследования потребуются в Части 2а; в Части 2b потребуются визуализация и ограниченный фармакокинетический отбор проб.