Eine Phase-I-Studie zu Pazopanib als Einzelwirkstoff für Kinder mit refraktären soliden Tumoren

Hintergrund:

• Pazopanib ist ein wirksamer und selektiver Multi-Target-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) (VEGFR)-1, -2 und -3, c-kit und der Rezeptoren des plättchenbasierten Wachstumsfaktors (PDGF)-alpha -Beta.
• Präklinische Experimente zeigen, dass Pazopanib signifikante und dosisabhängige Hemmwirkungen auf die Zellproliferation und die Hemmung der VEGF-induzierten VEGFR-2-Phosphorylierung, die Wachstumshemmung verschiedener menschlicher Tumor-Xenotransplantate bei Mäusen und die Hemmung des basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktors (bFGF) verursacht. und VEGF-induzierte Angiogenese in Mausmodellen.
• Pazopanib wurde in Phase-I- und Phase-II-Studien an erwachsenen Probanden mit soliden Tumoren untersucht und es wurde eine objektive Antitumoraktivität bei einer Vielzahl von Tumorarten beobachtet.

Ziele:

Hauptziele:

• Zur Schätzung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und/oder der empfohlenen Phase-II-Dosis von oralem Pazopanib, das Kindern mit refraktären soliden Tumoren einmal täglich verabreicht wird.
• Um die Toxizitäten von oralem Pazopanib zu definieren, das entweder als Tablette oder Suspension verabreicht wird.
• Charakterisierung der Pharmakokinetik von oralem Pazopanib bei Kindern mit refraktären soliden Tumoren.

Sekundäre Ziele:

• Vorläufige Definition der Antitumor- und biologischen Aktivität von oralem Pazopanib und Untersuchung der Veränderungen der Gefäßpermeabilität des Tumors nach Beginn der Behandlung mit Pazopanib.
• Vorläufige Beurteilung der VEGF-Haplotyp-/Phänotyp-Beziehungen bei krebskranken Kindern.
• Untersuchung der Konzentrations-Wirkungsbeziehungen von Pazopanib mit Biomarkern und klinischen Ergebnissen.

Teilnahmeberechtigung:

• Teil 1 (Phase-I-Dosiserhöhung) und 2a (Suspensionsformulierungskomponente):

  --Patienten, die älter als 12 Monate und jünger als oder gleich 21 Jahre sind, mit messbaren oder auswertbaren rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren mit histologischer Überprüfung, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Sehbahngliomen oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhung der Tumormarker.

• Teil 2b (Erweiterte Bildgebungskohorte):

  --Patienten im Alter von mehr als 2 Jahren und höchstens 25 Jahren mit histologisch bestätigtem rezidiviertem oder refraktärem Weichteilsarkom, desmoplastischem kleinen rundzelligen Tumor oder extraossärem Ewing-Sarkom mit messbarer Erkrankung (größer oder gleich 2 cm) im Kopf, Hals, Extremität oder fixiert im Brustkorb, Bauch oder Becken.

• Leistungsbewertung: Karnofsky größer oder gleich 50 % für Patienten im Alter von 16 Jahren; Lansky größer oder gleich 50 für Patienten unter oder gleich 16 Jahren.
• Muss sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien erholt haben, die innerhalb des angegebenen vorherigen Zeitrahmens abgeschlossen wurden. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie durch Laboruntersuchungen festgestellt.

Design:

• Hierbei handelt es sich um ein fortlaufendes Sechs-Phase-I-Studiendesign mit Pazopanib, das einmal täglich kontinuierlich in einem 28-Tage-Zyklus oral verabreicht wird.
• Die Therapie kann bis zu 24 Zyklen lang fortgesetzt werden, sofern keine fortschreitende Erkrankung oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
• Teil 1 ist der Phase-I-Dosiseskalationsteil (abgeschlossen). Sobald die empfohlene MTD- oder Phase-II-Dosis festgelegt ist, werden bis zu 16 weitere Patienten in Teil 2a aufgenommen, um Sicherheits- und Pharmakokinetikdaten für die Suspensionsformulierung zu erhalten. Darüber hinaus werden bis zu 10 Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Weichteilsarkom und einer messbaren Läsion in Teil 2b mit der MTD oder der empfohlenen Phase-II-Dosis aufgenommen, um Veränderungen der Gefäßpermeabilität des Tumors mithilfe dynamischer kontrastverstärkter MRT weiter zu untersuchen.
• Die Teilnahme an korrelativen Biologiestudien oder Pharmakokinetikstudien ist in Teil 1 optional; Pharmakokinetische Studien sind in Teil 2a erforderlich; In Teil 2b sind Bildgebung und eine begrenzte pharmakokinetische Probenahme erforderlich.